Alzheimer e ”sperimentazione animale”.

La demenza è una sindrome causata dalla malattia del sistema nervoso centrale (SNC) e caratterizzata dal progressivo declino della funzione cognitiva [1-2-3]. Si stima che in tutto il mondo oltre 30 milioni di persone attualmente vivono con una qualche forma di demenza. Questo numero si prevede supererà i 65 milioni di individui affetti entro il 2030 e più di 115 milioni entro il 2050 [1-2].

La causa più comune di demenza è la malattia di Alzheimer (AD, dall’acronimo inglese Alzheimer Disease), che rappresenta probabilmente il 50-75% dei casi [1]. Il numero di persone che vive con l’AD nei soli Stati Uniti d’America dovrebbe aumentare dai 5,2 milioni del 2014 [4] a 13.800.000 nel 2050 [5]. Nei Paesi dell’Unione Europea (UE) le stime più attendibili parlano della prospettiva di superare, nel 2020, i 15 milioni di persone affette da demenza, con una ratio femmine/maschi che ipotizza più del doppio dei casi per il genere femminile rispetto a quello maschile [6]. In Italia si stima che la demenza colpisca circa un milione di persone [7], e di queste circa 600 mila soffrono della malattia di Alzheimer. Ogni anno si registrano 150 mila nuovi casi di demenza.

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Anche la spesa sanitaria relativa ai trattamenti connessi alla demenza risulta essere decisamente onerosa, tanto per le strutture competenti, quanto per contribuenti e familiari delle persone malate. Nel 2010 il costo mondiale della demenza era di 604 miliardi di dollari statunitensi, superiore all’1% del PIL mondiale. Se la demenza fosse una nazione, sarebbe tra le prime 22 realtà economiche mondiali [1-7].

La malattia di Alzheimer è stata descritta da Alois Alzheimer nel 1906, ed è una malattia mortale caratterizzata dalla progressiva perdita delle capacità cognitive [8]. L’AD può essere classificata in precoce e tardiva insorgenza. L’insorgenza precoce dell’ AD in genere si sviluppa ad una fase della vita compresa tra i 30 ed i 60 anni, e conta meno del 5% dei casi di AD [1]. La forma più comune, l’insorgenza tardiva o sporadica dell’AD, si presenta dopo i 65 anni [9-10]. Dimenticanza e difficoltà con compiti di routine sono in genere i sintomi iniziali. Col progredire della malattia, i pazienti affetti da AD sviluppano perdita di memoria più grave, disturbi del linguaggio, deficit visivi e spaziali, e perdita di coordinamento e controllo motorio [1].

Nonostante anni ed anni di estenuanti e dispendiose ricerche, attualmente nessun farmaco efficace che possa fermare, rallentare, o prevenire la progressione della malattia è disponibile [11].

Per quanto concerne la ricerca in quest’area di studio, diversi modelli animali di AD sono stati identificati, e creati, per cercare di elaborare trattamenti per questo tipo di malattia: cani, primati non umani e roditori transgenici, ma ognuno di loro non è mai riuscito a ricapitolare fedelmente tutti i fondamentali aspetti della malattia umana dell’AD [1].

Qual è stato l’effettivo contributo fornito dagli studi animali per lo sviluppo di trattamenti medico-terapeutici destinati a questa terribile patologia?

Analizziamolo insieme.

Fatti:

1. I ”modelli animali” non riflettono adeguatamente la patologia umana [1-12-13-14-15-16-17-18-19-20-21], infatti vengono oggi riconosciuti come una delle cause principali alla base della fallimentare ricerca inerentemente alla malattia di Alzheimer [1-12-14-15-16-17-18-19-21]

Affermano i ricercatori specializzati in questa area di studio:

‘’Negli ultimi dieci anni, i topi transgenici sono stati utilizzati come modello preclinico standard per testare i candidati bersagli farmacologici destinati al trattamento della malattia di Alzheimer […] la maggior parte dei bersagli farmacologici destinati al trattamento dell’AD che hanno mostrato esiti favorevoli in tutti i modelli biochimici di coltura cellulare e transgenici non sono riusciti a dimostrare efficacia negli studi clinici umani [23, 87]. Una possibile spiegazione di questi fallimenti è la limitazione del modello di topo transgenico nel ricapitolare completamente la patologia dell’AD umana.’’ [14]

Altri esperti ricercatori hanno dichiarato di recente:

‘’Il paradigma di ricerca inerente alla malattia di Alzheimer sta fallendo: molti fatti cruciali supportano questa premessa’’, ed ancora: ‘’un altro problema con i modelli animali è che essi potrebbero anche generare falsi negativi, che determinano l’esclusione di quei composti farmacologici dagli studi clinici che potrebbero essere efficaci negli esseri umani.’’ [19]

12

2. Circa 300 (trecento!) candidati farmaci, dimostrati sicuri ed efficaci su animali, non si sono tradotti nella pratica clinica su esseri umani [2-12-17-21-22-23-24]

3. Il 99.6% dei farmaci testati con successo su animali tra il 2002 ed il 2012 ha fallito nei trials clinici sperimentali su esseri umani [23-24-25-26]

4. Gli unici 5 farmaci autorizzati ad oggi per il trattamento dell’AD, ovvero gli inibitori dell’acetilcolinesterasi/colinesterasi (ChE-I) e la memantina [20], NON sono in grado di arrestare, rallentare significativamente la progressione della malattia o prevenirla. L’unica utilità riscontrata, se di utilità si vuole proprio parlare, è stata quella rilevata nella mitigazione TEMPORANEA di alcuni sintomi della malattia, dove per TEMPORANEAMENTE si intende un’efficacia temporale non superiore ai 6 mesi, come confermato dal MINISTERO DELLA SANITA’ ITALIANO [27].
Infatti, il predetto organo istituzionale italiano, riferisce riguardo ai farmaci disponibili per l’AD:

”I farmaci disponibili per la terapia della DA sono di efficacia scarsissima. La DA è una malattia di tipo degenerativo progressivo del SNC che non siamo in grado di prevenire e di cui non siamo in grado di rallentare l’evoluzione […] Tutti i clinici riportano che l’efficacia di questi trattamenti (disponibili, ndr) è di durata temporanea, non superiore ai 6 mesi, anche se questo dato viene normalmente taciuto nei trial clinici.” [27]

Dati confermati dal progetto ministeriale ”Cronos” che ha coinvolto migliaia di malati di AD in Italia e pubblicati nel 2003.

Tra l’altro, l’efficacia modestissima dei farmaci impiegati per il trattamento sintomatologico dell’AD non è neanche valida per tutti i pazienti affetti, ma solo per una percentuale che va dal 20 al 50% [16-20]. Opportuno ricordare anche che circa il 60% dei pazienti trattati con gli attuali agenti terapeutici ”anti AD” accusano effetti collaterali agli stessi farmaci [20].

5. Alcuni farmaci sperimentali funzionali e sicuri nei tests su animali hanno per contro causato gravi reazioni avverse nelle persone a cui furono somministrati durante i trials clinici.

A titolo di mero esempio:

”Rispetto al placebo, semagacestat non migliora lo stato cognitivo, ed i pazienti trattati con la dose più alta hanno avuto un notevole peggioramento della capacità funzionale. Semagacestat è stato associato ad eventi avversi, tra cui tumori della pelle ed infezioni.” [28]

AN-1792, farmaco sperimentale ben tollerato dai ”modelli animali” durante i test pre-clinici [29-30], ha causato ictus ed infiammazione del sistema nervoso centrale agli esseri umani [31].

Alfredo Lio

14 marzo 2017


Bibliografia:

[1] Cavanaugh, S, E. et al. Animal models of Alzheimer disease: historical pitfalls and a path forward. ALTEX. 2014;31(3):279-302. doi: http://dx.doi.org/10.14573/altex.1310071. Epub 2014 Apr 10. http://www.altex.ch/resources/Cavanaugh_of_201404101.pdf

[2] Egan, K, J. et al. The development of an online database for interventions tested in transgenic mouse models of Alzheimer’s disease. (2015) Evidence-based Preclinical Medicine 2, 1, 20–26, e00010, DOI: 10.1002/ebm2.10. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ebm2.10/pdf

[3] World Alzheimer Report 2009. Alzheimer’s Disease International. World Alzheimer Report 2009. http://www.alz.co.uk/research/files/WorldAlzheimerReport.pdf

[4] Alzheimer’s Association (2014). 2014 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. http://www.alz.org/downloads/Facts_Figures_2014.pdf

[5] Hebert, L, E. et al. Alzheimer disease in the United States (2010-2050) estimated using the 2010 census. Neurology. 2013 May 7;80(19):1778-83. doi: 10.1212/WNL.0b013e31828726f5. Epub 2013 Feb 6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23390181

[6] Ministero della Salute Italiano, Dati Epidemiologici Alzheimer. 12 settembre 2013. http://www.salute.gov.it/portale/temi/p2_6.jsp?lingua=italiano&id=2402&area=demenze&menu=vuoto

[7] Alzheimer Italia. 21 settembre 2013. http://www.alzheimer.it/cartella2013.pdf ; http://www.alzheimer.it/comunicato_report2013.pdf

[8]  Wilkins, R, H. & Brody, I, A. (1969). Alzheimer’s disease. Arch Neurol. 1969;21(1):109-110. doi:10.1001/archneur.1969.00480130123013. http://archneur.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=569049

[9]  Irivine, G, B. et al. (2008). Protein aggregation in the brain: the molecular basis for Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Mol Med. 2008 Jul-Aug;14(7-8):451-64. doi: 10.2119/2007-00100.Irvine. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18368143

[10] Rossor, M, N. et al. Clinical features of sporadic and familial Alzheimer’s disease. Neurodegeneration. 1996 Dec;5(4):393-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9117552

[11] Mertens, J. et al. APP Processing in Human Pluripotent Stem Cell-Derived Neurons Is Resistant to NSAID-Based γ-Secretase Modulation. Stem Cell Reports. 2013 Dec 5;1(6):491-8. doi: 10.1016/j.stemcr.2013.10.011. eCollection 2013. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24371804

[12] Egan, K. & Macleod, M. Two decades testing interventions in transgenic mouse models of Alzheimer’s disease: designing and interpreting studies for clinical trial success. Clin. Invest. (Lond.) (2014) 4(8), 693–704. http://www.dcn.ed.ac.uk/camarades/files/EganK2014.pdf

[13] Choi, S, H. et al. A three-dimensional human neural cell culture model of Alzheimer’s disease. Nature. 2014 Nov 13;515(7526):274-8. doi: 10.1038/nature13800 – http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4366007/

[14] Choi, S, H. et al. 3D culture models of Alzheimer’s disease: a road map to a “cure-in-a-dish”. Mol Neurodegener. 2016; 11: 75. Published online 2016 Dec 9. doi:  10.1186/s13024-016-0139-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5148918/

[15] D’Avanzo, C. et al. Alzheimer’s in 3D culture: Challenges and perspectives. Bioessays. 2015 Oct; 37(10): 1139–1148. Published online 2015 Aug 7. doi:  10.1002/bies.201500063. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4674791/

[16] Langley, G, R. Considering a new paradigm for Alzheimer’s disease research. Drug Discov Today. 2014 Mar 21. pii: S1359-6446(14)00090-7. doi: 10.1016/j.drudis.2014.03.013 – http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24662035

[17] Langley, G, R. et al. Towards a 21st-century roadmap for biomedical research and drug discovery: consensus report and recommendations. Drug Discov Today. 2016 Oct 28. pii: S1359-6446(16)30390-7. doi: 10.1016/j.drudis.2016.10.011. https://www.researchgate.net/publication/309540017_Towards_a_21st-century_roadmap_for_biomedical_research_and_drug_discovery_Consensus_report_and_recommendations

[18] Pistollato, F. et al. A human-based integrated framework for Alzheimer’s disease research. J Alzheimers Dis. vol. 47, no. 4, pp. 857-868, 2015. http://www.j-alz.com/vol47-4 ; http://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad150281 ; http://content.iospress.com/download/journal-of-alzheimers-disease/jad150281?id=journal-of-alzheimers-disease%2Fjad150281

[19] Pistollato, F. et al. Alzheimer disease research in the 21st century: past and current failures, new perspectives and funding priorities. Oncotarget. 2016 May 4. doi: 10.18632/oncotarget.9175. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27229915

[20] Yang, J. et al. Induced pluripotent stem cells in Alzheimer’s disease: applications for disease modeling and cell-replacement therapy. Mol Neurodegener. 2016; 11: 39. Published online 2016 May 17. doi: 10.1186/s13024-016-0106-3. https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-016-0106-3

[21] Coppola, G. The OMICs: Applications in Neuroscience. OUP USA, 2014 (pag. 300).

[22] ‘Stop Alzheimer’s testing on animals’. Pharmafile, 22/05/2014. http://www.pharmafile.com/news/186588/stop-alzheimer-s-testing-animals

[23] Haas, M. et al. Big data to smart data in Alzheimer’s disease: Real-world examples of advanced modeling and simulation. Alzheimers Dement. 2016 Sep;12(9):1022-30. doi: 10.1016/j.jalz.2016.05.005. Epub 2016 Jun 18. http://ac.els-cdn.com/S1552526016302795/1-s2.0-S1552526016302795-main.pdf?_tid=0511e066-097e-11e7-a5b3-00000aacb361&acdnat=1489582431_8b7c54133f6abf8076f69c84780c87e7

[24] Geerts, H. et al. Big data to smart data in Alzheimer’s disease: The brain health modeling initiative to foster actionable knowledge. Alzheimers Dement. 2016 Sep;12(9):1014-21. doi: 10.1016/j.jalz.2016.04.008. Epub 2016 May 26. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1552526016302461

[25] Cummings, J, L. et al. Alzheimer’s disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures. Alzheimers Res Ther. 2014 Jul 3;6(4):37. doi: 10.1186/alzrt269. http://alzres.com/content/6/4/37 ; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4095696/

[26] Lin, A, L. Alzheimer’s disease: Treatment failures and future directions. Adjacent Open Access, 05/12/16. http://www.adjacentopenaccess.org/nhs-health-social-care-news/alzheimers-disease-treatment-failures-future-directions/30355/

[27] Ministero della Sanità Italiano. Dipartimento Valutazione Medicinali e Farmacovigilanza. Nota tecnica concernente farmaci per l’Alzheimer: considerazione in merito alla rimborsabilità nell’ambito di un progetto assistenziale. http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_323_allegato.pdf

[28] Doody, R, S. et al. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):341-50. doi: 10.1056/NEJMoa1210951. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1210951

[29] Sibal, L, R. & Samson, K, J. Nonhuman primates: A critical role in current disease research. ILAR J (2001) 42 (2): 74-84. doi: 10.1093/ilar.42.2.74. http://ilarjournal.oxfordjournals.org/content/42/2/74.full

[30] Young, E. (2002) Alzheimer’s vaccine trial suspended. New Scientist Jan 22. https://www.newscientist.com/article/dn1820-alzheimers-vaccine-trial-suspended/

[31] Steinberg, D. (2002) Companies halt first Alzheimer vaccine trial. The Scientist, April 1, 2002. http://www.the-scientist.com/?articles.view%2FarticleNo%2F13937%2Ftitle%2FCompanies-Halt-First-Alzheimer-Vaccine-Trial%2F

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