Informazione e Disinformazione ai tempi della ”s.a.”

Questo è il primo di una serie di articoli di replica volti a far chiarezza sulla confusione generata da un certo tipo di comunicazione promosso sovente dai sostenitori della ”sperimentazione animale” utilizzata come strumento di indagine scientifica nella ricerca biomedica e tossicologica.

Qualche giorno fa è stato portato alla mia attenzione quanto recentemente dichiarato da Dario Padovan, presidente dell’associazione ”pro-test Italia” [1].

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Il preludio degli argomenti che il Padovan ha inteso rappresentare si può grosso modo riassumere come segue:

  • non esiste nessuna controversia all’interno della comunità scientifica sul valore della sperimentazione animale

  • le associazioni animaliste, ed i politici a queste vicini, esprimono concetti che risultano in ultima istanza infondati e che vengono diffusi in maniera acritica dagli organi di stampa.

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Il primo punto affrontato dal Padovan è quello relativo alle attuali posizioni della comunità scientifica in riferimento agli studi animali condotti nella ricerca biomedica e tossicologica: ”sarà veramente vero che la scienza è divisa sull’utilità della sperimentazione animale?”

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E’ senz’altro vero che ancora oggi la maggior parte degli scienziati biomedici e tossicologici è favorevole all’utilizzo di animali nella ricerca biologica di base e quella applicata e traslazionale. Del resto, stiamo parlando di un paradigma radicato ormai da diversi decenni, se non secoli, all’interno della comunità scientifica. Se c’è una cosa che la storia insegna chiaramente è che determinati assunti riescono a consolidarsi in maniera molto forte, quasi irremovibile, all’interno di alcuni ambiti, ed anche quelle robuste ed irrefutabili evidenze che pur si sommano con una certa costanza nel tempo minando le fondamenta di questi assunti, incontrano solitamente una forte resistenza, in alcuni casi decisamente accanita, prima di essere accettate.

Per lo storico ed epistemologo Thomas Samuel Kuhn, la scienza procede per lunghi periodi di ”scienza normale”, cioè di dominio, tenace ed insensibile alle critiche, di un ”paradigma” (ovvero l’insieme di idee, tecniche e problemi accreditato in quel momento presso la data comunità scientifica), intervallati da periodi relativamente brevi di ”crisi” (durante i quali proliferano le difficoltà concettuali e le anomalie sperimentali irrisolte), che a loro volta culminano nelle ”rivoluzioni scientifiche”; queste ultime inaugurano una nuova epoca di scienza normale, all’insegna di un nuovo paradigma [2].

Entrando nel merito del primo sondaggio menzionato dal Padovan, quello pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica NATURE [3], ritengo che quanto verrà evidenziato alla luce di un’attenta analisi dei dati rilevati risulterà al lettore oltre modo interessante.

Il campione preso in considerazione nel predetto sondaggio annoverava circa 1000 biomedici (980). All’affermazione ”la ricerca su animali è essenziale per l’avanzamento della scienza biomedica” il 63.1% degli intervistati si è dichiarato ”fortemente concorde”, il 28.6% si è detto ”concorde”, il 5% ha sospeso il suo giudizio, il 2.6% si è detto ”in disaccordo” ed il restante 0.7% si è dichiarato ”fortemente in disaccordo”.

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Dunque, sommariamente si può sostenere che il 91.7% degli scienziati intervistati si è dichiarato concorde nel considerare ”essenziale” la sperimentazione animale per il progresso della scienza biomedica, mente il 5% ha ritenuto opportuno non esprimere il proprio giudizio in merito ed il 3.3% si è espresso invece contrario all’affermazione loro indicata. Una maggioranza decisamente netta quella rappresentata da uomini e donne di scienza favorevoli all’utilizzo di animali nella ricerca biomedica.

A questo punto, penso si debba però prendere in considerazione anche un altro dato. Dei 980 biomedici intervistati il 70.3% ha dichiarato di condurre esperimenti su animali.

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Certamente è oltremodo lecito ed anche opportuno considerare l’opinione di chi è impegnato direttamente sul campo di una determinata disciplina professionale e ha modo così di valutare tutti quegli aspetti fondamentali ad essa attinenti, in questo caso ricercatori che eseguono procedure sperimentali specifiche ricorrendo all’utilizzo di animali. Tuttavia, sarebbe un errore, di non poco conto, ignorare la significativa mole di interessi personali che gravitano all’interno della comunità di ricercatori impegnati negli studi animali. Questi interessi, infatti, potrebbero in una qualche misura pregiudicare l’imparzialità di giudizio del diretto interessato quando posto difronte ad una valutazione che doverosamente e necessariamente dovrebbe essere espressa su basi oggettive e con onesta e sincera obiettività. Un problema così critico, quanto rilevante, da essere denunciato pubblicamente dagli stessi membri della comunità scientifica [4-5-6-7].

Ad esempio, la Dr.ssa Azra Raza (2014), Dirigente del prestigioso Mds Center della Columbia University di New York, U.S.A., dove si studiano le rare sindromi mielodisplastiche, che possono degenerare in leucemia acuta, e Docente universitaria di Medicina, vincitrice nel 2012 del premio Hope Award for Cancer Research, ha riferito a tal riguardo:

”Troppi laboratori eminenti ed illustri ricercatori hanno dedicato tutta la vita allo studio delle malattie maligne nei modelli di topo e sono loro che esaminano i rispettivi grants e decidono dove il denaro degli NIH (National Institutes of Health, l’istituzione statunitense più importante in fatto di ricerca biomedica, quella responsabile per l’erogazione di fondi alla ricerca, ndr) debba essere investito. Essi non sono disposti ad accettare che i modelli di topo sono sostanzialmente privi di valore per la maggior parte delle terapie contro il cancro.” [4]

In maniera simile, anche il Prof. Thomas Hartung (2008), dal 2002 al 2008 Direttore Scientifico presso l’ECVAM (centro di ricerca e convalida dei metodi alternativi ai tests animali della Commissione Europea),  attualmente Dirigente Scientifico del CAAT, Centro per i metodi alternativi ai tests animali della Johns Hopkins University di Baltimora , uno dei più importanti centri di ricerca degli U.S.A. , cattedra presso lʼUniversità di Costanza, Germania, in Farmacologia e Tossicologia (NATURE lo definì : ”leading toxicologist”, ”eminente, illustre tossicologo”), ha commentato:

”Vi è una tendenza a credere a priori alla rilevanza dei modelli animali (‘in vivo veritas’). Questa è ulteriormente aumentata dal desiderio di giungere ad una conclusione definitiva (a seguito di pressioni economiche o pubblicazioni). Credere è molto probabilmente l’approccio più non scientifico.”  [5]

Pound e Bracken (2014), sulle pagine dello storico, illustre British Medical Journal (BMJ):

”Anche se la scienza è diventata più auto critica, in pratica può essere difficile ottenere un cambiamento, perché le parti interessate (governi, finanziati, università, industrie di ricerca connesse, e ricercatori) possono tutte avere interessi, non di rado finanziari, nel continuare a fare le cose come sono sempre state fatte.” [6]

Button et al. (2013), sulle pagine di un gruppo editoriale come NATURE:

”E’ Stato affermato e dimostrato che molte (forse la maggior parte) delle conclusioni tratte dalla ricerca biomedica sono probabilmente false. Una causa centrale per questo importante problema è che i ricercatori devono pubblicare per avere successo, e la pubblicazione è un’impresa altamente competitiva, con certi tipi di risultati che hanno più probabilità di essere pubblicati rispetto ad altri.”’ [7]

Che il conflitto di interessi all’interno della ricerca biomedica sia così tentacolare da meritare le attenzioni legislative di un paese come gli Stati Uniti d’America lo riferisce anche Charles Seife sulle pagine di Scientific American [8].

La cultura del ”publish or perish” (”pubblica o fallisci”) è con tutta evidenza ancora molto radicata in quel delicato e complesso settore professionale che è la ricerca scientifica [9-10-11-12-13].

Interessante rilevare quello che viene esplicitato, forse in modo involontario, dagli stessi favorevoli agli studi animali. Ad esempio, recentemente la Dr.ssa Silvana Pileggi, biologa ricercatrice presso l’istituto di ricerche farmacologiche ”Mario Negri’ di Milano, ha affermato in un articolo di replica ai contenuti espressi dalla Dr.ssa Susanna Penco, biologa ricercatrice presso il D.I.M.E.S. dell’Università degli studi di Genova, quanto segue:

”Purtroppo noi (i ricercatori, ndr) veniamo giudicati anche dal numero e dalla qualità delle pubblicazioni.” [14]

Come riferiscono Button et al. (2013) [7], ”certi tipi di risultati hanno più probabilità di essere pubblicati rispetto ad altri”.

Questo è così vero e fondato che uno degli studi più significativi pubblicati negli ultimi 10 anni e largamente citati in letteratura, che ha analizzato la comparazione delle risposte alle malattie infiammatorie tra modello murino (topo) ed essere umano [15] dimostrando che il modello animale in questione è essenzialmente fuorviante per gli studi del caso, ha dovuto attendere più di un anno prima di poter essere accettato per la sua pubblicazione su una rivista scientifica rinomata [16-17].

Il Dr Ronald W. Davis, esperto di genomica presso la Stanford University (U.S.A.), uno degli autori del summenzionato studio [15], ha infatti dichiarato sulle pagine del New York Times:

”i revisori (delle riveste scientifiche a cui veniva sottoposto lo studio per la pubblicazione, ndr) non hanno rilevato errori scientifici. Quello che più comunemente ci rispondevano era: ‘deve essere sbagliato (lo studio, ndr). Non so per quale motivo sia sbagliato, ma deve essere sbagliato’ . ” [17].

Anche la Dr.ssa Sharon Begley (editrice scientifica per diverse importanti testate giornalistiche statunitensi) nel riferire dell’ennesimo fallimento registrato nel processo di sviluppo farmacologico per quanto riguarda i candidati composti destinati al trattamento della malattia di Alzheimer, ha confermato senza mezzi termini quanto sopra detto:

”gli scienziati continuano ad utilizzare i modelli animali, che offrono studi pubblicabili – la moneta del regno accademico.” [13]

Non posso fare a meno poi di non notare quanto curioso risulta essere, tra le altre cose rappresentate, il modo con cui il Padovan considera l’oggetto del sondaggio preso in esame [3]:

”Qualcuno potrebbe obiettare che anche quella degli scienziati intervistati è solo un’opinione, ma sbaglierebbe perché quella degli intervistati rappresenta l’opinione della comunità scientifica.”

Un pò come dire: ”qualcuno potrebbe obiettare che anche quella degli scienziati intervistati è solo un’opinione, ma sbaglierebbe perché quella degli intervistati non è un’opinione ma è un’opinione.” 

Vi pare?

Ancora più singolari risultano queste bizzarre considerazioni se prendiamo atto di quello che viene dichiarato sugli spazi comunicativi gestiti sempre da ”pro-test Italia”:

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Sarà sempre lo stesso Dario?

E cosa pensare ancora di queste affermazioni?

”Quelli che seguono sono alcuni segni caratteristici grazie ai quali è sempre possibile riconoscere il pensiero antiscientifico, anche quando si maschera da scientifico.

 

La scienza rifiuta il principio di autorità.

Nulla è considerato vero perché “così sta scritto su X”, “così ha detto Y”, nella scienza. L’unica autorità sono i dati sperimentali, nemmeno lo scienziato stesso può considerare se stesso una “autorità” che gli altri non possono discutere. Certo, è consigliabile che prima di mettere in discussione il parere di uno scienziato si siano fatti i compiti per casa … Ma sicuramente è possibile farlo. Non tutti sono scienziati, ma in chiunque può nascondersi uno scienziato. Tanto più che al giorno d’oggi grazie alla rete i dati scientifici possono essere reperiti in modo rapido e gratuito da chiunque. Come regola generale, nella scienza, secondo la lezione platonica, non conta mai “chi” sta dicendo, ma “cosa” si sta dicendo […] In realtà, se i dati non supportano effettivamente quell’opinione, allora possiamo anche essere imbianchini con la licenza media…”

(Alberto Ferrari, membro di ”pro-test Italia”) [18]

Oggettivamente, non si può non rilevare una chiara incoerenza nelle diverse asserzioni rappresentate dai ”pro-testers” per quanto concerne il principio d’autorità. Credete che questo sia solo un caso di concetti palesemente in contraddizione tra loro espressi da individui appartenenti al medesimo gruppo che sostiene una precisa posizione su un determinato argomento?

Lo appureremo insieme.

Del resto, a prescindere da ogni altra considerazione di merito, non sarebbe certamente la prima volta nella storia che una maggioranza concorde su una posizione si troverebbe ad avere torto, in seguito, rispetto a quelle opinioni, supportate da solide evidenze, che erano state suggerite da una minoranza in contro-tendenza.

Monica Marelli, fisica e divulgatrice scientifica, a tal proposito ha ricordato un esempio emblematico:

”Torno un attimo sul concetto di ‘La maggioranza degli scienziati dice che’.

Se Max Planck avesse seguito questa filosofia, la fisica quantistica non sarebbe nata. Oppure sarebbe nata in ritardo e probabilmente oggi negli ospedali non si potrebbe fare la risonanza magnetica perchè… non esisterebbe. Al tempo di Planck le equazioni di Maxwell dimostravano nero su bianco che la luce era un’onda elettromagnetica, non c’era il minimo dubbio. Planck invece, elaborando le problematiche equazioni del corpo nero, scoprì che tutto filava liscio se la luce fosse stata  composta non da onde ma da particelle. Era un fatto sconvolgente. Una verità difficile da accettare e da proporre alla comunità scientifica. Planck sperò fino all’ultimo di essersi sbagliato ma presentò comunque i suoi studi alla comunità scientifica. Certo, fu preso per matto ma aveva ragione. E se Planck non se ne fosse fregato di ciò che pensava la comunità scientifica, oggi probabilmente non avremmo tutte quelle cose meravigliose che la scienza, in particolare la fisica quantistica ci ha permesso di realizzare: dai  cellulari ai computer passando per il laser, i nanomateriali e la risonanza magnetica. Alle volte pensare fuori dal coro, fa bene alla scienza. E quindi a tutti noi.” [19]

La verità è che un’opinione, per quanto largamente condivisa, non necessariamente può essere considerata indice della fondatezza stessa di una determinata realtà presa in esame.

Pensiamo a quanto insegnato dal Dr Ignaz Philipp Semmelweis.

Semmelweis ebbe ”l’idea folle” di suggerire il fatto che i medici si sarebbero dovuti lavare le mani prima di aver potuto esaminare i propri pazienti. Costrinse i suoi studenti a fare questo ed alcuni medici dell’ospedale dove prestava servizio lo assecondarono, ma la maggior parte degli altri dottori preferì disprezzare e ridicolizzare la sua idea. Semmelweis aveva l’evidenza empirica dalla sua parte, ma l’opinione allora diffusa respinse la sua idea in ogni modo. Dopo un lungo periodo di depressione, i suoi oppositori ne approfittarono per farlo internare in un manicomio dove fù picchiato a morte. Oggi viene ricordato come il ”salvatore delle madri”, perché la sua idea fù implementata nei reparti di maternità. Da notare quello che Semmelweis NON ha fatto. Lui non si arrese all’establishment medico né rassegnò le dimissioni dall’ospedale in cui operava, continuò a lavorare e a fare il suo dovere, con il personale dipendente che perseverava nella pratica immorale di ignorare la tecnica anti-settica da lui suggerita. Fece del suo meglio e si assunse il peso, anche professionale, di quello che la sua posizione implicava, contestando apertamente lo status quo mentre lavorava fianco a fianco con altri medici che lo deridevano. [20]

Inoltre, penso possa risultare opportuno rilevare quelle conclusioni degli addetti ai lavori della comunità scientifica di ricerca biomedica e tossicologica non già formulate in risposta ad un quesito piuttosto generico, ma edificate su quello che emerge da evidenze probatorie del tutto irrefutabili.

Cosa ne pensano in effetti scienziati e ricercatori farmacologici del valore, o presunto tale, degli studi di tossicità acuta (giusto a titolo di mero esempio) eseguiti in fase preclinica su ”modelli animali”? Quali sono le valutazioni conclusive emerse alla luce dei dati riscontrati (OVVERO DELLE EVIDENZE EMPIRICHE SCIENTIFICHE)?

Potrebbe essere indicativo a tal riguardo quanto emerso durante una conferenza di esperti in tossicologia provenienti da compagnie farmaceutiche, compagnie con contratti di ricerca ed altri ancora. Nel consenso generale si concluse che: ”l’informazione ottenuta dagli studi di tossicità acuta (appunto fase preclinica, ndr) è di scarso o addirittura nessun valore nello sviluppo del processo farmacologico”. Questa affermazione venne ”successivamente presa in considerazione ed approvata da scienziati provenienti da UE, Stati Uniti e Giappone durante un seminario nel Novembre del 2006”.

Un sondaggio al convegno rivelò che:

  • il 100% degli intervistati trovava i dati degli studi di tossicità acuta di poco o di nessun utilizzo e venivano utilizzate solo informazioni sull’impostazione della dose per altri studi in circostanze eccezionali
  • il 100% degli intervistati era d’accordo che non avrebbero condotto test di tossicità acuta, se non fosse stato richiesto da requisiti normativi
  • il 100% degli intervistati era d’accordo che gli studi di tossicità acuta non venivano utilizzati per identificare gli organi target
  • IL 100% DEGLI INTERVISTATI NON AVREBBE MAI USATO I DATI DEGLI STUDI DI TOSSICITÀ ACUTA PER IMPOSTARE LA DOSE INIZIALE NELL’UOMO
  •  L’81% DEGLI INTERVISTATI PENSAVA CHE I DATI OTTENUTI DAGLI STUDI DI TOSSICITÀ ACUTA NON ERANO DI NESSUNA UTILITÀ ALLE AUTORITÀ DI REGOLAMENTAZIONE O AL CLINICO [21-22]

Dunque, gli studi di tossicità acuta condotti su animali e richiesti dalla legge vengono considerati dagli stessi ricercatori e dalle aziende produttrici farmaceutiche ”di poco o nessun valore nel processo di sviluppo farmacologico” [23].

Dato alquanto interessante. Non credete anche voi?

Altresì curioso risulta il concetto che il Padovan dimostra di avere riguardo alla ”prova fattuale” della validità scientifica della ”sperimentazione animale”.

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Che moltissimi scienziati insigniti di un prestigioso riconoscimento alla loro carriera abbiano utilizzato animali nei loro studi non può essere in alcun modo considerata come una ”prova fattuale” della validità scientifica degli studi animali eseguiti nella ricerca biomedica e tossicologica come sistemi di modalità predittiva dell’esperienza umana di riferimento, ovvero come strumenti di indagine scientifica capaci di prevedere come un determinato trattamento farmacologico, ad esempio, si comporterà negli esseri umani. Quella che il Padovan ha indicato a supporto delle sue opinioni è niente più che un’asserzione di tipo aneddotico, già ritenuta inadeguata, nelle more del dibattito scientifico, come evidenza probatoria prodotta in favore della validità scientifica degli studi animali [24].  Le ”prove fattuali” da considerare in questo caso sono ben altre. Dovrebbe saperlo anche il Padovan.

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Tralasciando ora le considerazioni proposte in riferimento alle motivazioni di tipo etico/morale sull’utilizzo di animali nella ricerca medico-scientifica, contrariamente a quello che dichiara il Padovan vi sono evidenze che suggeriscono significative preoccupazioni da parte di un’opinione pubblica ”condizionata” dai motivi alla base dell’accettazione di questa pratica controversa [25], ed al puntuale ripiego semantico sull’utilizzo di una terminologia ”più appropriata” ad indicare la materia discussa, per doverosa conoscenza si fa presente che la vivisezione (come intesa dal grande pubblico nell’estensione del suo significato etimologico descritto nei maggiori dizionari mondiali, vedasi Treccani) non è mai stata abolita dalla legge che ne disciplina anzi le modalità (l’animale che viene sottoposto ad intervento chirurgico e sezionato, ad esempio, benchè anestetizzato è ancora vivo durante l’esecuzione del protocollo sperimentale, quindi di fatto viene vivi-sezionato. Gli animali utilizzati in determinate procedure sperimentali, attualmente praticate e previste dalle normative in vigore, possono essere soggetti a significativo stress e dolore? Si. Gli esempi abbondano e possono essere facilmente verificati da chiunque. Mi rendo disponibile ad indicare questi esempi), vorrei ora concentrarmi su alcuni dati presi in esame dal suddetto ”pro-tester” e rappresentare opportune delucidazioni ai contenuti (decisamente fuorvianti) ravvisabili.

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Il Padovan dichiara: ”se è infatti vero che solo l’8% dei farmaci che hanno superato la fase in vitro finisce in commercio è anche vero che le cause sono molteplici e non necessariamente dovute a problemi di traslazione all’uomo dei risultati ottenuti nell’animale. In alcuni casi, come spiegato chiaramente anche nell’articolo originale (Harding 2004), la non commercializzazione può essere dovuta a fattori di tipo economico, ove la redditività prevista per il farmaco, alla luce dei risultati ottenuti nei trial clinici, sia inferiore a quella preventivata in fase progettuale e quindi non giustifichi la continuazione dei trial o la messa in commercio.”

Credo che il summenzionato ”pro s.a.” intendesse affermare ”se è infatti vero che solo l’8% dei farmaci che hanno superato la fase in VIVO finisce in commercio…”, perchè lo ricordiamo: la decisione di procedere eventualmente ai trials clinici di sperimentazione farmacologica su esseri umani si basa sui dati rilevati nelle fasi precliniche ”in vivo” (cioè su ”modelli animali”). Infatti, la statunitense FDA (Food and Drug Administration, ente regolatore di farmacovigilanza degli U.S.A.) e l’europea IMI (Innovative Medicines Initiative, partnership tra la Commissione Europea e l’European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) hanno riconosciuto i seri ed acclarati limiti dei ”modelli animali” come il maggiore ostacolo allo sviluppo di farmaci efficaci e sicuri ad uso umano per diverse aree di studio [26].

Un’affermazione simile a quella del Padovan, inerente a questo dato in particolare, è stata proposta anche da Simon Festing, membro di associazioni e gruppi favorevoli all’utilizzo di animali nella ricerca scientifica come ”Research Defence Society” e ”U.A.R.” (Understanding Animal Research):

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Traduco: ”Suggerire che il 92% dei farmaci che funzionano negli animali non funzionano negli esseri umani non solo di fatto non è corretto, molti funzionano negli esseri umani ma non sono portati avanti nello sviluppo per ragioni di business, ma è anche una distorsione fuorviante del ruolo degli animali nella ricerca.” [27]

Entriamo nel merito del dato in questione.

Nel 2004 la US FDA pubblicava un report in cui veniva rappresentata la percentuale di farmaci che dagli studi preclinici eseguiti su animali nel processo di sviluppo farmacologico falliva la successiva traduzione su esseri umani durante le fasi cliniche di sperimentazione [28]. Come già indicato, tale dato attestante il tasso di fallimento farmacologico rilevato nei trials clinici veniva stabilito al 92%. Contrariamente a quanto sostenuto da Dario Padovan e da Simon Festing, l’FDA faceva presente che le ragioni principali alla base di questo elevato tasso di attrito farmacologico erano da attribuire a problemi di inefficacia e tossicità NON rilevati prima della sperimentazione su esseri umani, ovvero ad esiti del tutto divergenti tra ”modelli animali” ed esseri umani:

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Dati ufficiali più recenti dimostrano che il trend è addirittura peggiorato, infatti il tasso di logoramento farmacologico oggi rilevato nel processo di sviluppo si attesta tra il 95 ed il 97% [29-30-31]. Gli US NIH riferiscono che circa il 30% dei candidati farmaci fallisce la traduzione su esseri umani per problemi relativi a tossicità e circa il 60% fallisce invece per mancanza di efficacia, ”nonostante risultati promettenti rilevati negli studi preclinici su modelli animali” [32-33]. Il tutto viene abbondantemente confermato nella letteratura scientifica [29-34-35-36-37-38-39-40]. Dunque, come appurato, le ragioni prettamente commerciali (business) per cui alcune aziende produttrici rinunciano a portare avanti lo sviluppo di un candidato farmaco sono in realtà molto basse all’interno di quella percentuale di farmaci che non riescono a raggiungere il mercato. Per una compagnia farmaceutica, infatti, rischiare di immettere in commercio un farmaco che potrebbe avere un margine di efficacia finanche più basso di uno simile già presente sul mercato comporterebbe potenziali rischi non proprio trascurabili (ricordiamo gli effetti collaterali che potrebbero verificarsi a livello di popolazione generale), come il ritiro dello stesso farmaco, con risorse finanziarie considerevoli perdute nell’operazione di ricerca e sviluppo, ed eventuali cause civili da sostenere per risarcire le vittime da Gravi Reazioni Avverse ai Farmaci (Adverse Drugs Reactions).

Pertanto, quanto sostenuto dal Padovan e da Simon Festing appare con tutta evidenza fuorviante.

D’altronde, che il processo di sviluppo farmacologico sia considerato oggi ”inefficiente” viene confermato e sottoscritto nero su bianco:

”Forgiato nei primi anni del 1960, il paradigma per l’innovazione farmaceutica è rimasto praticamente invariato per quasi 50 anni. Durante un periodo in cui la maggior parte delle altre industrie basate sulla ricerca hanno adottato frequenti, e spesso radicali, modifiche ai loro processi di Ricerca e Sviluppo (R&D), il settore farmaceutico continua ad utilizzare un processo di sviluppo che è lento, inefficiente, rischioso e costoso.” [41]

”La scoperta e lo sviluppo di nuovi farmaci sono ostacolati dall’alto tasso di fallimento attribuito alla dipendenza dai modelli animali non-umani utilizzati durante le prove di sicurezza ed efficacia. Un problema fondamentale in questo processo inefficiente è che i modelli animali non possono rappresentare adeguatamente la biologia umana. Quindi, vi è un urgente bisogno di sistemi vitro innovativi che possano prevedere meglio la tossicità indotta dai farmaci.” [42]

”Il convenzionale percorso di scoperta farmacologica è un processo veramente inefficiente, con un elevato tasso di attrito. La maggior parte dei candidati farmaci non raggiunge il mercato a causa di problemi relativi a sicurezza ed efficacia. Ciò è attribuibile in parte alla mancanza di adeguati modelli di sviluppo dei farmaci in grado di prevedere con precisione l’efficacia degli stessi ed in parte alla dipendenza dai modelli animali di malattia che non replicano la fisiopatologia umana.” [43]

”Il modo in cui le aziende testano farmaci non funziona. Gli scienziati di solito sperimentano potenziali farmaci sugli animali, ma il più delle volte le previsioni fatte dagli animali falliscono quando un composto viene provato negli esseri umani.” [44]

Altro punto degli argomenti rappresentati dal Padovan su cui penso sia il caso di soffermarsi è quello relativo agli attuali saggi in vitro e metodi computazionali (sistemi in silico) utilizzati nel processo di ricerca e sviluppo farmacologico.

E’ stato stimato che solo 1 su 5-10.000 nuove entità chimiche (NCEs), note anche come nuove entità molecolari (NMEs), scoperte in laboratorio riesce ad ottenere l’approvazione per il mercato [45-46-47].

Cosa sappiamo dei metodi di ricerca, come quelli in vitro, che precedono le fasi sperimentali su animali nel processo di sviluppo farmacologico?

Molti dei tests in vitro vengono effettuati nel tradizionale formato 2D [48]. Questi saggi datati hanno evidenti limitazioni [48-49] e spesso il materiale biologico che viene utilizzato con questi approcci in vitro bi-dimensionali è di origine non-umana, il che pone serie preoccupazioni circa la traducibilità di risultati utili per l’uomo [50].

Ma quelle volte che il materiale biologico impiegato per gli studi preclinici in vitro era di origine umana, siamo proprio sicuri che i dati scoraggianti rilevati successivamente nei tests animali sarebbero stati conformi agli esiti osservati nelle fasi cliniche di sperimentazione umana? Del resto, come abbiamo avuto modo di appurare, la stragrande maggioranza di quei candidati farmaci che si erano dimostrati sicuri ed efficaci su animali non si è dimostrata altrettanto performante negli esseri umani durante i trials clinici. Dovremmo semmai chiederci (legittimamente) quanti composti farmacologici utili, scoperti e studiati originariamente in silico ed in vitro, siano stati ”cestinati” prematuramente nel processo di sviluppo a causa di (fuorvianti) risultati registrati su ”modelli animali” che non giustificavano la sperimentazione umana. Un’ amara e lacerante consapevolezza (considerata la condizione di milioni di persone malate che in tutto il mondo ancora attendono l’ausilio di validi trattamenti terapeutici) largamente diffusa tra gli addetti ai lavori della comunità medico-scientifica [51-52-53-54-55].

Ad esempio, il Prof. Francis Collins, attuale Direttore degli US NIH (come già detto la più importante istituzione in fatto di ricerca biomedica degli Stati Uniti d’America, riferimento per l’erogazione dei fondi alla ricerca) e responsabile dell’HGP (Human Genome Project), ha dichiarato:

”La tossicità di un farmaco è una delle ragioni più comuni per cui composti promettenti falliscono. Ma i tests sugli animali, l’usuale metodo di controllo di un farmaco prima che venga provato su esseri umani, possono essere fuorvianti. Circa la metà dei farmaci che funzionano negli animali può rivelarsi tossica per le persone. Ed alcuni farmaci possono in effetti funzionare bene nelle persone, anche se non riescono negli animali, il che significa che farmaci potenzialmente importanti potrebbero essere respinti.” [51]

Passiamo ora all’analisi di un altro dato considerato dal Padovan:

”Il 51% dei farmaci commercializzati negli USA presenta gravi reazioni avverse che non si erano verificate nei test sugli animali (Cagno 2012). Il dato può essere anche vero dal punto di vista numerico (Moore, Psaty, Furberg 1998), ma anche qua c’è una storpiatura sottile ma fondamentale: la realtà è che il 51% dei farmaci presenterà almeno un singolo caso di reazione avversa non descritta in precedenza: né negli studi nell’animale né nei trial clinici sull’uomo (e questo è detto chiaramente da Moore et al. che non si sognano minimamente di dare la colpa alla sperimentazione sugli animali). Purtroppo il processo di ricerca e approvazione di un farmaco non è perfetto ed è probabile che una certa percentuale di reazioni avverse (principalmente quelle rare, che si verificano in un caso ogni 10.000 o più individui) non venga notata in fase di trial clinici sull’uomo, che coinvolgono mediamente 5-6.000 pazienti nei trial multicentrici. In realtà, a voler essere pignoli e a voler andare a vedere i numeri reali, il quadro che si ottiene è esattamente l’opposto: il numero di farmaci che vengono ritirati dopo la commercializzazione è piuttosto basso, mediamente meno del 3% su un periodo di 25 anni (Lasser et al. 2002).”

Il dato in questione è ufficiale ed acclarato. Si tratta di quanto emerso da uno studio eseguito dal G.A.O. (General Accounting Office degli U.S.A.) che ha esaminato 198 farmaci approvati tra il 1976 ed il 1985 negli Stati Uniti d’America. Di questi, 102 (51.5%) hanno causato ”serie reazioni avverse” nei consumatori [56].

E’ vero che diverse ADRs (reazioni avverse ai farmaci) causate dai farmaci assunti a livello di ”popolazione generale” non erano state rilevate durante TUTTE le fasi di sperimentazione, tanto nelle fasi precliniche su animali quanto in quelle cliniche su esseri umani. Infatti viene riconosciuto che l’intero iter di sperimentazione non fornisce ”rassicurazioni totali” sulla sicurezza dei nuovi farmaci commercializzati [57]. E’ cosa ben nota che la vera ”prova del 9”, il reale profilo di efficacia e sicurezza di un nuovo farmaco commercializzato potrà essere definito solo DOPO la sua commercializzazione, in quella che viene chiamata ”phase IV” (o ”post-marketing”), quando il comportamento del nuovo composto potrà essere monitorato nel tempo su vari gruppi della specie target di destinazione (ovvero quella ”homo sapiens”) [58]. Inoltre, prendendo in considerazione quanto dichiarato a tal proposito anche in quelle stesse fonti citate dal Padovan (Lasser et al. 2002) apprendiamo che:

”In alcuni casi, i farmaci vengono approvati nonostante l’identificazione di gravi reazioni avverse durante le fasi di sperimentazione pre-marketing”. [59]

Dunque, come è possibile constatare, gli autori dello studio citato dal Padovan riferiscono di ADRs rilevate durante i trials clinici umani PRIMA dell’approvazione del farmaco per la commercializzazione. In questo studio è emerso che il 2.9% dei farmaci commercializzati negli U.S.A. tra il 1975 ed il 2000 è stato ritirato e l’8.2% ha ricevuto una o più ”black-box warning” (ovvero un riquadro che richiama l’attenzione nel foglietto illustrativo sulle ”avvertenze” riguardo al prodotto). L’AIFA invece, l’ente di farmacovigilanza italiano, nel 2011 riferiva sulla situazione interna italiana quanto segue:

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”L’Italia solo negli ultimi 10 anni ha ritirato 39 farmaci” [60].

In media, 1 farmaco ritirato quasi ogni 3 mesi.

Su questo dato in particolare del 51% di farmaci commercializzati che causano ADRs nella popolazione si è espressa anche la Dr.ssa Agnese Collino, giovane ricercatrice. Il 17 marzo del 2014, presso i locali dell’Università Cattolica di Milano, si è celebrato un dibattito sulla ”sperimentazione animale” tra figure ad essa favorevoli e figure critiche/contrarie. Tra i sostenitori della ”s.a.” figurava anche Agnese Collino, come membro dell’associazione ”pro-test Italia”. Questo è quello che ha affermato in quella sede e quella circostanza sul dato in questione:

‘si dice che il 51% dei farmaci commercializzati da gravi reazioni avverse non riscontrate su animali, ma questo in letteratura non è stato visto.” [61]

La Dr.ssa Collino sbaglia: il dato menzionato viene chiaramente riportato nella letteratura scientifica [62-63-64].

E’ interessante nondimeno notare quest’altra contraddizione tra le dichiarazioni rappresentate dai ”pro-testers”:

  • Agnese Collino nega che il 51% dei farmaci commercializzati che causano ADRs venga citato come dato in letteratura.
  • Dario Padovan invece non lo nega, lo conferma ma ne fornisce, come visto, una sua chiave di lettura.

Proseguiamo.

”E potremmo continuare con “nei soli Stati Uniti, ogni anno muoiono 100.000 persone a causa di reazioni avverse ai farmaci (è la quinta causa di morte)” (Vecchione 2013), affermazione che già di per se è facilmente smentibile andando a controllare le cause di morte negli Stati Uniti sul sito dei CDC (Centers for Desease and Control and Prevention), dove scopriremmo che la morte per farmaci non risulta in nessuna delle prime dieci cause di morte negli Stati Uniti (CDC 2013) ma (anche ammettendo che il dato fosse stato, per assurdo, vero) non si capisce perché la colpa debba essere della sperimentazione animale e non dei trial clinici successivi che hanno dato il via libera definitivo alla commercializzazione del farmaco. E se volessimo continuare a essere pignoli nel valutare quanto la sperimentazione animale sia efficace nell’evitare che molecole molto tossiche entrino nei trial clinici, scopriremmo che lo scopo viene raggiunto molto bene, dato che il numero di decessi in fase 1 (quando una nuova molecola viene testata per la prima volta su un essere umano) è stato pari soli a 15 casi negli ultimi 30 anni (pari a circa lo 0,0005% dei pazienti testati): in realtà il numero di decessi inevitabili, se si fossero seguite scrupolosamente le linee guida, sarebbe stato di soli 3 decessi (e si arriverebbe quindi allo 0.0001% dei casi): anche il numero di effetti collaterali gravi è sostanzialmente basso, nell’ordine dello 0,02% dei casi (Sibille, Donazzolo, Lecoz,  Krupka 2006).

Viene menzionato un dato inerente ai decessi annuali per gravi reazioni ai farmaci registrati negli U.S.A.: 100.000 morti/anno. Questo dato è emerso da uno studio (meta-analisi) pubblicato sul J.A.M.A. (Journal of the American Medical Association, quella che viene generalmente considerata come la più importante rivista medica degli Stati Uniti d’America) nel 1998 [65]. Quello che il Padovan omette di riferire nelle sue considerazioni è che questo dato non compare nelle stime dei CDC statunitensi verosimilmente perchè il predetto ente non tiene conto del fatto che le ADRs sono sottostimate e sotto-riportate [59-66-67-68], viene riferito anche nelle fonti menzionate dal ”pro tester” a sostegno dei suoi argomenti [59].

La meta-analisi di Lazarou et al. (1998) da dove viene estrapolato il dato sopra riferito trova ampia divulgazione e considerazione nella letteratura medico-scientifica [59-69-70-71-72]. Viene menzionata anche dall’O.M.S. (Organizzazione Mondiale della Sanità) [73].

Tra l’altro, recenti analisi (Moore et al. 2007) hanno appurato che il numero delle Gravi Reazioni Avverse ai Farmaci rilevate nella popolazione è aumentato nel tempo [74], infatti ora si stima che le ADRs nei soli U.S.A. causerebbero 128 mila decessi annui [67-75]. Dato confermato anche dagli esponenti della US FDA [76] che commentano:

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”The number of adverse drug reactions (ADRs) and deaths caused by drugs is growing faster than the number of prescriptions (Moore et al., 2007). Clearly, toxicity testing in experimental animals does not predict toxicity in humans with full accuracy.”

Traduco:

”Il numero delle Reazioni Avverse ai Farmaci (ADRs) e le morti causate da questi stanno crescendo più velocemente rispetto al numero delle prescrizioni (Moore et al., 2007). Chiaramente, i test di tossicità negli animali sperimentali non prevedono la tossicità negli esseri umani con piena accuratezza.”

Certo, i tests preclinici condotti su animali non possono essere considerati come la sola causa alla base del significativo (e preoccupante) numero di ADRs rilevate nella popolazione umana anno dopo anno, ma non si può negare che metodi di prova sperimentale più predittivi per la situazione umana di riferimento impedirebbero che farmaci potenzialmente e considerevolmente tossici causerebbero così tante fatalità una volta giunti sul mercato. La magnitudo del problema richiede un’azione urgente e ben pianificata onde migliorare le prestazioni dei tests preclinici di sicurezza farmacologica.

Perchè attribuire ai tests animali una responsabilità oggettiva e di primo piano per quanto concerne le persone danneggiate da ADRs? Semplicemente perchè le prove su animali vengono condotte ANCHE (ma non solo) per rilevare il potenziale rischio rappresentato da un nuovo composto (come un farmaco ad esempio) PRIMA dell’esposizione umana a tale agente chimico [77]. Se dunque i tests animali risultano adeguati per gli scopi prefissi, come qualcuno suggerisce, perchè i dati sopra indicati non dovrebbero considerarsi come un chiaro fallimento? E se invece non funzionano, come ampiamente dimostrato da studi rigorosi e ben documentati [77-78], perchè continuano ad essere richiesti dalla legge?

E’ opportuno ricordare inoltre che il reale numero di decessi avvenuti all’interno delle prove farmacologiche sperimentali condotte su esseri umani non è disponibile, in quanto molti risultati registrati all’interno dei trials clinici non vengono resi pubblici [79]. Nessuno sa con certezza quanti episodi siano avvenuti di persone rimaste seriamente danneggiate da gravi reazioni avverse ai farmaci testati, o addirittura quante siano morte fino ad oggi per questo genere di sperimentazione. Un ricercatore clinico, ad esempio, ha dichiarato sulle pagine di una rivista dello spessore di SCIENCE:

”Se si dovesse verificare quanto si evince da un file (di un’azienda farmaceutica produttrice, ndr) per i tests di piccole molecole farmacologiche si potranno constatare centinaia di morti.”  [80-81]

Chapman (2011) ha affermato:

”altri incidenti (oltre a quello del TGN1412, ndr), anche casi di morte, occorsi ai partecipanti umani ai trials di fase I, alcuni noti ed altri non resi pubblici, avevano avuto luogo.”  [82]

Giri e Bader (2015) hanno recentemente riferito:

”I candidati farmaci che vengono indicati come sicuri nella fase preclinica (su animali, ndr) spesso mostrano effetti tossici o risultano inefficaci durante le fasi cliniche (su esseri umani, ndr), per poi eventualmente fallire nei trials clinici. I ritiri effettuati nel post-marketing e le black-box warnings dei farmaci attualmente approvati per il mercato dimostrano che informazioni fondamentali vengono omesse nelle fasi precliniche e cliniche di scoperta e sviluppo, che si traduce in un ostacolo alla produzione di farmaci più sicuri ed efficaci. Le compagnie biotecnologie e farmaceutiche si trovano ad affrontare gravi perdite sia finanziarie che in termini di reputazione in conseguenza dell’alto logoramento farmacologico rilevato durante il periodo post-marketing (post-commercializzazione del farmaco, ndr). Dopo lo screening preclinico in un modello animale, i candidati farmaci preclinici vengono valutati e sicurezza ed efficacia (dei candidati farmaci, ndr) vengono testate su volontari sani (umani, ndr); tuttavia, questo può portare a reazioni avverse al farmaco o addirittura alla morte. Si stima che 2644 persone siano morte durante gli studi clinici per 475 nuovi farmaci tra il 2005 e il 2012.” [83]

E veniamo ora ad un altro passaggio che gradirei approfondire e chiarire, dato che vengo chiamato direttamente in causa dal suddetto Padovan.

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In queste sue considerazioni, Dario Padovan rappresenta un classico esempio di ”proiezione” (delle proprie lacune su terzi) e fallacie logiche.

Per quanto concerne il cherry-picking (fallacia logica che si esplica nel selezionare le sole prove a sostegno della propria tesi ignorando le prove che la smentiscono), sovente attribuito alla controparte dai cosiddetti ”pro-s.a.” (erroneamente, chiamasi appunto ”proiezione”), io chiederei a voi che leggete:

”se su 100 casi di fallimento dimostrati e citati ne indico solo uno di successo che possa avvalorare la mia posizione, chi riterreste che stia ricorrendo al cherry-picking su un determinato argomento, chi ha ricordato i 100 fallimenti o chi ne dimostra solo uno di successo ignorando i 100 fallimenti che hanno preceduto quel singolo caso indicato?” (giusto a titolo di mero esempio)

Inoltre, il Padovan dichiara:

”Tra i migliori esempi italiani (che, invero, sono alquanto numerosi) possiamo citare un blog gestito da un ragazzo senza nessuna preparazione scientifica, che però riesce a infarcire i propri scritti di lunghissime bibliografie, completamente decontestualizzate: una volta (Lio 2015) è riuscito persino a utilizzare un vecchio articolo del farmacologo Silvio Garattini (Garattini 1985) (che analizzava in maniera rigorosa i punti deboli della pratica tossicologica dell’epoca proponendo possibili miglioramenti, senza mettere in dubbio l’utilità del modello animale) per sostenere che l’inutilità del modello animale sia stata ammessa dallo stesso professore.”

In questo passaggio il Padovan riesce addirittura a manifestare due fallacie logiche contemporaneamente nella stessa considerazione. Cosa sono le ”fallacie logiche”? Come riporta wikipedia:

”Le fallacie sono errori nascosti nel ragionamento che comportano la violazione delle regole di un confronto argomentativo corretto.”

La prima fallacia logica ravvisabile è un ”attacco ad hominem” (o ”fallacia ad hominem”) alla mia persona. Sulla base di esso, un’argomentazione viene rifiutata adducendo fatti irrilevanti sull’interlocutore o sulla persona cui è attribuita una determinata posizione evitando di entrare nel merito di quello che ha affermato e discutere in termini obiettivi sui contenuti da questa persona indicati.

La seconda fallacia logica espressa dal Padovan è quella definita dello ”straw man” (”uomo di paglia”).

Piergiorgio Odifreddi, matematico, logico e saggista italiano, l’ha così illustrata:

”attribuire a qualcuno un’affermazione che non ha fatto, per poi confutarla e deviare il discorso da un’affermazione che quel qualcuno ha fatto veramente, e sulla quale magari si ha la ‘coda di paglia’. ” [84]

Nella fattispecie, non ho mai affermato che il Prof. Silvio Garattini, direttore dell’istituto di ricerche farmacologiche ”Mario Negri” di Milano, abbia ammesso l’inutilità della ”sperimentazione animale”. Nell’articolo indicato dal Padovan (visibile sul vecchio blog che curavo e gestivo) semplicemente avevo rappresentato quanto emerso in uno studio del Prof. Garattini pubblicato nel 1985 in cui lo stesso illustrava i risultati della comparazione tossicologica presa in esame tra specie [85]. Se Dario Padovan o qualche altro ”pro-tester” possono dimostrare il contrario di quello che ho detto e confermato in quest’articolo sarò ben disponibile a ritrattare le mie dichiarazioni. Resto in attesa.

Negli schemi comunicativi dei ”pro-s.a.”, vi sono anche dei ”termini-chiave”, a cui spesso ricorrono nel verosimile tentativo di ridimensionare, in un modo o nell’altro, gli argomenti della loro controparte, ad esempio ”decontestualizzato”, oppure ”copia-incolla”. Fateci caso. Ovviamente, ogni persona di buon senso e con un minimo sindacale di obiettività, razionalità ed onestà intellettuale potrà rilevare che le accuse di ”decontestualizzazione” di un dato riferito non alterano in nessun modo la fondatezza e la veridicità del dato in sè, tanto meno potrà risultare valido evidenziare un dettaglio secondario al dato preso in esame onde cercare di screditarne l’analisi critica.

Altro argomento: l’iter di validazione.

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In cosa consiste precisamente un ”iter di validazione scientifica”?

La validazione è:

”un processo in cui la base scientifica e la riproducibilità di un sistema di test, e la capacità predittiva di un modello di predizione associato, vengono sottoposte ad una valutazione indipendente.”  [86]

Che moltissimi tests, se non tutti, basati su ”sistemi di modello animale” non siano mai stati sottoposti ai rigori ed ai criteri di una convalida scientifica indipendente, onde valutarne tutti quegli aspetti legati ai moderni requisiti scientifici, è un dato di fatto e viene ampiamente riferito in letteratura [87-88-89-90]. Non è un caso, io ritengo, se chi di dovere dichiara che il loro utilizzo soddisfa requisiti normativi e ragioni storiche-culturali più che scientifiche [91-92-93]. C’è da aggiungere che gli attuali protocolli previsti per il percorso di validazione di un candidato test destinato a sostituire il suo corrispettivo basato su animale vengono fortemente criticati dagli stessi scienziati ricercatori, in quanto tali protocolli contemplano il confronto dei risultati del candidato test ”alternativo” con i mai validati ”tests animal-based” (che possono fuorviare per via della loro discutibile rilevanza per la specie umana), motivo per cui vengono proposte oggi strategie di validazione alternative e più efficienti [40-94-95-96-97].

van Duinen et al. (2015) hanno affermato:

”E’ ampiamente supposto che i modelli di coltura 3D basati su cellule di derivazione umana siano più predittivi degli esiti clinici rispetto ai tests animali, per via appunto della loro origine umana. I tests animali non sono quindi adatti come modello di riferimento per la convalida (dei metodi alternativi, ndr). Ad esempio, una convalida retrospettiva basata sui risultati clinici per i composti farmacologici riusciti e e quelli falliti per quanto riguarda la tossicologia, dovrebbe essere usata come punto di riferimento per la convalida.” [94]

Inoltre, le procedure previste per la validazione dei nuovi saggi in vitro ”human-based” e di ogni altro metodo di prova destinato a sostituire i tests animali, potrebbero essere applicabili anche per la validazione dei tests animali [98]. Ma, alla luce delle evidenze probatorie fino ad oggi raccolte, è verosimile supporre che i tests animali di riferimento NON riuscirebbero a soddisfare gli odierni requisiti scientifici [99].

Il Padovan conclude il suo articolo con altre discutibili dichiarazioni sull’utilizzo dell’anestesia negli esperimenti condotti su animali e sulla vicenda della talidomide, un classico esempio citato in letteratura come divergenza di risposta tra specie davanti alla stessa perturbazione (in questo caso un farmaco), quindi esempio da prendere in considerazione semmai su come i risultati rilevati su ”modelli animali” possano essere decisamente (e pericolosamente) inattendibili per gli esseri umani [100-101-102-103-104].

Potrei approfondire e chiarire il perchè di quanto illustrato da Dario Padovan (anche in questo caso) possa risultare fuorviante, ma preferisco non dilungarmi oltre.

Considerazione finali

Ad un’attenta lettura, appare del tutto evidente che lo schema comunicativo utilizzato spesso dai ”pro-testers” risulta caratterizzato da lacune potenzialmente ingannevoli, come il ricorso a proiezioni sulla controparte e la rappresentazione di fallacie logiche, oltre che da concetti espressi da più esponenti talvolta in evidente (ed imbarazzante) contraddizione tra loro. Non sorprende più di tanto se recentemente Michael Balls, Professore emerito di Biologia Cellulare presso l’ University of Nottingham Medical School, UK, dal 1993 al 2002 Direttore dell’ECVAM ed attuale editore della rivista scientifica peer reviewed ATLA, abbia definito ”NON IDEALE” il tempo impiegato a consultare il tipo di informazioni divulgate sugli spazi comunicativi di determinate associazioni e gruppi favorevoli all’utilizzo di animali nella ricerca scientifica [105].

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Alfredo Lio

06 aprile 2017

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