”Sperimentazione Animale’’ e ‘’Metodi Alternativi”. In risposta al Dr Giuliano Grignaschi

Recentemente, il Dr Giuliano Grignaschi, Segretario Generale dell’associazione ‘’Research4Life’’, ha rilasciato alcune dichiarazioni tese a replicare ai contenuti indicati dalla Dr.ssa Francesca Pistollato, Biologa e Ricercatrice (EU Commission Joint Research Centre, JRC), in riferimento al tema ‘’sperimentazione animale/metodi alternativi-sostitutivi’’ [1].

Nel video sotto è possibile ascoltare gli argomenti del Dr Grignaschi

Considerando la rilevanza sociale di un tema tanto sensibile quanto complesso e l’importanza fondamentale di offrire all’opinione pubblica una tipologia di informazione quanto più chiara, trasparente, onesta e fondata possibile, risulta utile rappresentare opportune delucidazioni, laddove necessario.

Con questo articolo si risponderà nel merito ad alcune delle considerazioni proposte dal suddetto S.G. di R4L.

Il Dr Grignaschi afferma:

”In particolar modo vorrei partire da una delle affermazioni finali della Dr.ssa Pistollato che sembra suggerire che l’utilizzo del modello animale sia responsabile del ritardo dell’individuazione di terapie per i nostri pazienti e che quindi questo possa essere un danno per i nostri pazienti. Beh, io trovo questa affermazione particolarmente grave, perchè mette veramente in dubbio la buona fede e l’onestà di tutti i ricercatori italiani.”

  1. La Dr.ssa Pistollato nel suo intervento non ha mai detto nulla che possa dare adito ad illazioni circa la buona fede dei ricercatori italiani, lei stessa fa parte della comunità scientifica biomedica e quindi si può desumere conosca bene le dinamiche interne alla sua professione, significando quanto delicato e di cruciale importanza il lavoro svolto dai ricercatori possa essere.
  2. Ad affermare che gli studi animali rappresentino oggi uno dei fattori principali alla base dell’elevatissimo (e costosissimo) tasso di fallimento rilevato nel processo di sviluppo farmacologico non è unicamente la Dr.ssa Pistollato, ma una parte tutt’altro che trascurabile di scienziati affiliati ad alcuni dei più illustri centri di ricerca al mondo, nonchè gli stessi vertici di ricerca dei colossi farmaceutici. Questo riscontro è facilmente verificabile consultando quanto si evince, alla luce di dati inequivocabili, nella letteratura scientifica, cosa che chiunque può fare da sè, anche il Dr Grignaschi se un giorno dovesse averne intenzione.

Qualche esempio tra numerosi altri:

”The US Food and Drug Administration (FDA) [33] and European Innovative Medicines Initiative (IMI) [21] have acknowledged the limitations of animal models as a major bottleneck in the development of efficacious and safe medicines across many therapeutic areas, including asthma. Both the FDA and IMI recognise that current in vivo approaches might not be sophisticated enough to meet fully current complex demands for toxicity and efficacy testing, and that there is a need for new models and approaches to be incorporated into drug development strategies.”

Traduco:

”La statunitense Food and Drug Administration (FDA) [33] e l’europea Innovative Medicines Initiative (IMI) hanno riconosciuto i limiti dei modelli animali come un grande ostacolo verso lo sviluppo di farmaci efficaci e sicuri per diverse aree terapeutiche, incluso l’asma. Sia l’FDA che l’IMI riconoscono che gli attuali approcci in vivo (cioè gli studi condotti su animali, ndr) potrebbero non essere sufficientemente sofisticati nel soddisfare le attuali, complesse richieste per i test di tossicità ed efficacia, e che pertanto risulta necessario incorporare nuovi modelli ed approcci nelle strategie di sviluppo farmacologico.”

(Holmes et al., 2011) [2]

”The development of safe and effective drugs is currently hampered by
the poor predictive power of existing preclinical animal models that
often lead to failure of drug compounds late in their development after they enter human clinical trials.”

Traduco:

”Lo sviluppo di farmaci sicuri ed efficaci è attualmente ostacolato dallo scarso potere predittivo degli esistenti modelli preclinici animali che spesso portano al fallimento dei composti farmacologici nel loro sviluppo finale dopo che questi arrivano agli studi clinici su esseri umani.”

(Huh et al., 2012) [3]

”Current in vitro and animal tests for drug development are failing to emulate the systemic organ complexity of the human body and, therefore, often do not accurately predict drug toxicity, leading to high attrition rates in clinical studies (Paul et al., 2010). The phylogenetic distance between humans and laboratory animals is enormous, this affects the transferability of animal data on the efficacy of neuroprotective drugs. Therefore, many neuroprotective treatments that have shown promise in animals have not been successful when transferred to humans (Dragunow, 2008; Gibbons and Dragunow, 2010).”

Traduco:

”Gli attuali test condotti in vitro e su animali inerentemente allo sviluppo farmacologico falliscono nell’emulare la complessità sistemica degli organi del corpo umano e, pertanto, spesso non prevedono con precisione la tossicità dei farmaci, portando a tassi elevati di fallimento negli studi clinici (Paul et al., 2010). La distanza filogenetica tra essere umani e animali da laboratorio è enorme, questo influenza la trasferibilità dei dati animali sull’efficacia dei farmaci neuroprotettivi. Pertanto, molti trattamenti neuroprotettivi che hanno dimostrato di essere promettenti negli animali non hanno avuto successo quando trasferiti agli esseri umani (Dragunow, 2008; Gibbons and Dragunow, 2010).”

(Materne et al., 2015) [4]

”Drug discovery and development are hampered by high failure rates attributed to the reliance on non-human animal models employed during safety and efficacy testing. A fundamental problem in this inefficient process is that non-human animal models cannot adequately represent human biology. Thus, there is an urgent need for high-content in vitro systems that can better predict drug-induced toxicity.”

Traduco:

”Il processo di scoperta e sviluppo farmacologico è ostacolato dagli alti tassi di fallimento attribuiti al ricorso ai modelli animali non-umani impiegati durante i test di sicurezza ed efficacia. Un problema fondamentale in questo processo inefficiente è che i modelli animali non-umani non possono rappresentare adeguatamente la biologia umana. Quindi, vi è un urgente bisogno di sistemi in vitro ad alto rendimento che possano prevedere meglio la tossicità indotta da farmaco.”

(Mathur et al, 2015) [5]

”Development of safe and effective drugs is currently hampered by the poor predictive power of existing preclinical animal models that often lead to failure of drug compounds late in their development. Given the tremendous cost of drug development and the long timelines involved, major pharmaceutical companies and government funding agencies are now beginning to recognize a crucial need for new technologies that can quickly and reliably predict drug safety and efficacy in humans in preclinical studies.”

Traduco:

”Lo sviluppo di farmaci sicuri ed efficaci è attualmente ostacolato dallo scarso potere predittivo degli esistenti modelli preclinici animali che spesso portano al fallimento dei composti farmacologici nel loro sviluppo finale. Dato l’enorme costo e il considerevole tempo che comporta lo sviluppo dei farmaci, le principali società farmaceutiche e le agenzie di finanziamento governativo stanno iniziando a riconoscere l’esigenza cruciale di nuove tecnologie in grado di prevedere in modo rapido e affidabile negli studi preclinici la sicurezza e l’efficacia dei farmaci negli esseri umani.”

(Dr. Anthony Bahinski, Global Head of Safety Pharmacology at
GlaxoSmithKline, GSK, una delle più importanti aziende farmaceutiche al mondo, 2018) [6]

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Come si può constatare, quanto affermato dalla Dr.ssa Pistollato trova ampio e documentato riscontro.

Il Dr Grignaschi afferma inoltre:

”Se vogliamo continuare a sviluppare terapie con la rapidità che abbiamo osservato in questi anni dobbiamo continuare ad utilizzare il modello animale fintanto che qualcuno non dimostrerà che questi metodi che non prevedono l’utilizzo dell’ animale esistono veramente.”

Ecco cosa ha riferito due anni fa, a tal riguardo, un team internazionale di esperti e ”addetti ai lavori”, tra cui membri affiliati ad enti di rilievo (National Center for Computational Toxicology, US Environmental Protection Agency, U.S.A. ed European Commission, DG Joint Research Centre):

”The average cost of research and development for a successful drug is estimated to be US$2.6 billion [3] and the number of new drugs approved per billion US dollars spent has halved roughly every 9 years since 1950, decreasing around 80-fold in inflation-adjusted terms [4]. More than 90% of compounds entering clinical trials fail to gain regulatory approval, mainly as a result of insufficient efficacy and/or unacceptable toxicity, because of the limited predictive value of preclinical studies [5].”

Traduco:

”Il costo medio associato alla ricerca e allo sviluppo con successo di un farmaco è stimato in 2,6 miliardi di dollari [3] e il numero di nuovi farmaci approvati per miliardo di dollari spesi si è dimezzato all’incirca ogni 9 anni dal 1950, diminuendo di circa 80 volte in termini rivisti di inflazione [4]. Più del 90% dei candidati farmaci che giungono agli studi su esseri umani non riesce ad ottenere l’approvazione normativa, principalmente a causa di insufficiente efficacia e/o inaccettabile tossicità, per via del limitato valore predittivo degli studi preclinici [5] (cioè studi in vitro, principalmente 2D, ed animali, ndr).”

L’attuale modello di ricerca e sviluppo farmacologico viene generalmente riconosciuto come dispendioso ed inefficiente [5-7-8-9], per quali ragioni si è già appurato.

In riferimento allo ”state of art” delle attuali biotecnologie alternative/sostitutive, il Dr Grignaschi sarà felice di scoprire che queste nuove tecnologie human-based non solo esistono realmente (alcune di esse sono già state formalmente validate dagli organi preposti), ma hanno dimostrato di surclassare le scadenti performance dei ”modelli animali”. E’ il caso del test dei pirogeni (studio teso ad evitare reazioni febbrili potenzialmente letali che possono essere indotte da sostanze di origine microbica e non microbica), per indicare un esempio su tutti [10]. Eppure, nonostante il test alternativo/sostitutivo di attivazione monocitaria (MAT) si sia dimostrato più accurato ed affidabile, offrendo risultati maggiormente riproducibili, sia già stato validato e sia presente nella Farmacopea Europea addirittura dal 2010 [11], cioè da quasi 10 anni, attualmente si ricorre ancora all’utilizzo dei test animal-based RPT (Rabbit Pyrogen Test, condotto su conigli) e LAL ( Limulus Amebocyte Lysate, estratto acquoso proveniente dagli amebociti del Limulus polyphemus, animale invertebrato), riconosciuti come limitati e fuorvianti [10], cosa che dovrebbe indurre ad opportune riflessioni anche su quanto contemplato in riferimento al principio delle 3R (Raffinamento, Riduzione e Sostituzione dei test animali) nella direttiva 2010/63/EU che disciplina l’utilizzo di animali per fini scientifici, recepita dall’Italia con il decreto legislativo n. 26 del 4 marzo 2014.

In effetti, enormi passi in avanti sono stati fatti per quanto concerne lo sviluppo di approcci sperimentali alternativi/sostitutivi human-based.

Per citare un altro esempio: rilevazione della tossicità epatica indotta da farmaco.

I modelli animali risultano inadeguati in questo genere di studi, riuscendo a prevedere la tossicità epatica umana (a stento) il 50% circa delle volte [12-13]. Basti pensare al caso della fialuridina (FIAU), un farmaco sperimentale antivirale che causò danno epatico in 7 esseri umani su 15 durante le sperimentazioni cliniche, provocando la morte di 5 di questi [14]. Estensivi test condotti su diverse specie animali, quali roditori, cani e primati non-umani, non riuscirono a segnalare questo tipo di tossicità della FIAU [13-14]. O potremo ricordare ancora la dimostrata incapacità dei primati non-umani, specie Macaca fascicularis (Macaco Cinomolgo), di fungere da valido modello per gli studi di tossicità epatica umana causata dal paracetamolo [15].

Ebbene, la Commissione Europea, tramite uno dei suoi siti, ci fa sapere che negli ultimi 5 anni sono stati ottenuti importanti progressi anche per questa specifica area di studio. La Prof. Catherine Verfaillie (Coordinatrice di uno dei vari progetti di innovazione scientifica finanziati dall’UE e Direttrice del KU Leuven’s Stem Cell Institute) ed il suo team di ricerca sono stati infatti in grado di realizzare un dispositivo biotech chiamato ”fegato su chip” capace di offrire un’accuratezza nelle misurazioni delle concentrazioni tossiche superiore al 90% [16], risultati di gran lunga più apprezzabili rispetto a quelli ottenuti dagli studi animali.

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Negli ultimi anni sono stati sviluppati diversi sistemi all’avanguardia sia in silico [17-18-19-20-21-22] che in vitro [23] che riescono ad ovviare alle acclarate deficienze attribuite ai modelli animali, anche per quanto riguarda la modellazione di malattie complesse come l’Alzheimer [24].

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Senza dubbio è importante che nuove tecnologie da impiegare nella ricerca biomedica e tossicologica vengano sottoposte prima della loro accettazione ad un ”vaglio”, un iter di validazione onde saggiarne rilevanza ed affidabilità. Del resto, stiamo pur sempre parlando di un qualcosa che deve poter offrire, con un certo grado di accettabilità, determinati risultati alla società umana.

Secondo l’OCSE (Organizzazione per la Cooperazione e lo Sviluppo Economico), la validazione è “il processo attraverso il quale l’affidabilità e la rilevanza di un particolare approccio, metodo, processo o valutazione vengono stabiliti per uno scopo definito”. In tale contesto, il termine ”affidabilità” si riferisce alla riproducibilità del test in questione “all’interno e tra i laboratori nel tempo, quando questo test viene eseguito utilizzando lo stesso protocollo”. Il termine ”rilevanza” è inteso a garantire la base scientifica del test e del risultato che deve essere valutato, in modo tale da analizzare “l’effetto di interesse e se questo è significativo ed utile per uno scopo definito” [25].

Giova far presente che molti, se non tutti, degli attuali protocolli sperimentali eseguiti con animali non sono mai stati sottoposti ai rigori ed ai criteri di una medesima convalida scientifica indipendente [26-27-28], ragion per cui, come si rileva in letteratura, ”la razionalità del loro utilizzo non è basata su dati scientifici” [29-30]. Inoltre, l’attuale iter di validazione, così come strutturato, è stato oggetto, da parte degli esperti, di importanti critiche, dato che i risultati del candidato test alternativo/sostitutivo devono essere confrontati con quelli del ”reference test” o ”gold standard”, come vengono definiti gli studi animal-based, di cui, come constatato, affidabilità e rilevanza per la specie umana non risultano del tutto chiari e questo potrebbe fuorviare e rallentare la validazione stessa del test alternativo/sostitutivo in questione [31-32].

Altro dato indicato dal Dr Grignaschi è quello relativo al numero di farmaci studiati all’interno del processo di sviluppo farmacologico:

”se andiamo ad osservare il percorso che porta all’immissione nel commercio di un farmaco, vedremo che su circa 10 mila molecole che vengono proposte arrivano alla fase di test nell’animale da laboratorio 250 di queste […] Qual è il problema? E’ che di queste 250 che arrivano al modello animale, nella fase di sperimentazione nell’uomo, nel volontario sano e poi nei pazienti, ne arrivano soltanto 10. Quindi, di queste 250, all’incirca 240 vengono scartate o perchè mostrano degli effetti tossici che prima non si erano visti in tutte le altre fasi di sperimentazione o perchè non si dimostrano per nulla efficaci. Ora, se noi consideriamo che da 10 mila molecole 250 arrivano al modello animale e soltanto 10 arrivano poi all’uomo, appare immediatamente evidente come il problema risieda nel fatto che noi non siamo ancora tecnicamente capaci di saltare il modello animale e di fare arrivare direttamente da 10 mila a 10 il numero delle molecole da testare nell’uomo. Il problema è che se noi non utilizzassimo il modello animale queste 250 molecole, proposte per essere utilizzate nell’uomo, arriverebbero direttamente all’uomo e direttamente nell’uomo osserveremmo gli effetti tossici. Quindi, credo che da uno schema di questo genere sia evidente a tutti come il punto che ancora dobbiamo risolvere è come fare a sviluppare dei metodi non animali che ci garantiscano di arrivare all’uomo in totale sicurezza, ad oggi ancora, purtroppo, non ne siamo capaci, nemmeno nel campo della tossicologia.”

Prendiamo in considerazione il seguente schema (a cui allude il Dr Grignaschi)

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Come si produce un farmaco?

All’interno del processo di sviluppo farmacologico (drug development), ogni nuovo farmaco, per ottenere il rilascio di un’autorizzazione all’immissione in commercio, deve attraversare un determinato percorso di sperimentazione: fasi precliniche e fasi cliniche. Le fasi precliniche prevedono studi iniziali ”in silico”, poi ”in vitro” su cellule e tessuti, e, successivamente, ”in vivo” sui cosiddetti ”modelli animali”. Negli attuali test preclinici in vivo si sperimenta il candidato farmaco su (almeno) 2 specie di mammiferi, una roditore (quasi sempre topi e ratti) ed una non roditore (cani, ma anche primati non-umani ed altri animali ancora). Sulla base dei risultati rilevati sui modelli animali, ricercatori, aziende produttrici ed enti regolatori valutano se sia il caso di procedere alle sperimentazioni su esseri umani nei trial clinici (fase 0, introdotta da qualche anno, fase 1, 2 e 3). Queste sono le fasi pre-marketing, cioè fasi di sperimentazione farmacologica condotte prima dell’eventuale commercializzazione. Tuttavia, la vera ”prova del 9” di ogni nuovo farmaco resta, ad oggi, la fase 4 (phase IV), ovvero quella della commercializzazione (o post-marketing). Infatti, solo su una vasta porzione di popolazione umana si potrà stabilire con più accuratezza il reale profilo di efficacia e sicurezza del prodotto (questo per via della potenziale variabilità di risposta intra-specie al medesimo farmaco, è comprovato che ci sono variazioni di risposta alla medesima perturbazione a cui vengono sottoposti membri della stessa specie, perfino i gemelli omozigoti possono rispondere differentemente allo stesso farmaco) [33]. Questo è l’iter stabilito e disciplinato da normative e linee guida vigenti in tutti quei paesi al mondo, da oriente ad occidente, che hanno sottoscritto trattati internazionali ed intendono immettere farmaci sul mercato mondiale. Nessun farmaco può essere commercializzato nel mondo senza aver superato il suddetto iter di sviluppo. Tuttavia, come si è già rilevato sopra, oggi è generalmente riconosciuto tra le istituzioni preposte che l’iter di sviluppo sopra descritto risulta essere altamente inefficiente, inaffidabile e decisamente poco produttivo in termini di risultati utili (considerando nondimeno le ingenti risorse investite nei progetti di ricerca). E’ stato stimato infatti che di circa 5.000 – 10.000 nuove entità chimiche (NEC), note anche come nuove entità molecolari (NEM), scoperte in laboratorio, solo 1 riesce ad ottenere l’approvazione per il mercato [34]. Il 95-97% dei farmaci sperimentali che hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci su animali fallisce la traduzione su esseri umani [35-36], principalmente a causa di inefficacia o tossicità, ovvero esiti del tutto divergenti tra animali ed esseri umani [37-38]. Un argomento spesso ripetuto da chi è a favore della ”sperimentazione animale” è che seppure il ”modello animale” abbia i suoi limiti ci permette comunque sia di evitare che molti farmaci potenzialmente tossici giungano alle fasi di sperimentazione umana. Questa affermazione è essenzialmente fallace per un motivo molto semplice: assume a priori che l’animale scarti principalmente candidati farmaci tossici o inefficaci per cercare di spiegare il successivo fallimento farmacologico in fase clinica e giustificare quest’ultimo su una base di ”buona predittività” mai sottoposta, come si è già detto, ad una verifica (convalida) scientifica indipendente. E’ una fallacia logica detta ”petitio principii”, ovvero un ragionamento difettoso nel quale la proposizione che deve essere provata è supposta nelle premesse. Infatti, quello che emerge da rigorosi studi che hanno analizzato l’accuratezza predittiva dei ”modelli animali” è che questi risultano scarsamente predittivi dell’esperienza umana di riferimento [39-40]. Certo, è plausibile ritenere che gli studi animali abbiano contribuito in una qualche misura a scremare composti potenzialmente tossici o inefficaci per gli esseri umani. Tuttavia, quanti composti farmacologici potenzialmente efficaci e sicuri ad uso umano, se non salva vita, sono stati eliminati precocemente dal processo di sviluppo perché i fuorvianti dati animali non giustificavano le successive sperimentazioni su esseri umani? Questa è una lacerante consapevolezza generalmente diffusa tra gli ”addetti ai lavori” [41-42-43]. Del resto, i motivi principali alla base dell’elevatissimo tasso di fallimento rilevato nel processo di sviluppo farmacologico, come si è visto, vengono attribuiti anche alle acclarate differenze tra specie [5]. Quindi, nessuno può affermare con certezza che il numero di molecole studiate in un primo momento in silico ed in vitro e risultate successivamente inefficaci o tossiche su animali si sarebbero dimostrate tali e nella stessa percentuale anche su esseri umani, chiediamoci piuttosto quanti farmaci utili da destinare alle esigenze dei milioni di malati che attendono validi trattamenti terapeutici in tutto il mondo non sono purtroppo ancora disponibili a causa dell’inadeguatezza degli studi animali nel prevedere in maniera adeguata gli esiti umani di riferimento. Altra indicazione non corretta che si può ravvisare nelle considerazioni del Dr Grignaschi è l’attuale mancanza di validi filtri, metodi di prova preclinici, alternativi agli studi animali prima delle sperimentazioni umane. Si è già appurato che così non è, diverse sono le nuove biotecnologie sviluppate capaci di superare le inerenti (ed insuperabili) limitazioni dei modelli animali, anche per quanto riguarda le prime sperimentazioni su volontari sani umani. Ad esempio, grazie alla combinazione di microdosing e spettrometria di massa con acceleratore (AMS, dall’acronimo inglese Accelerator Mass Spectrometry) non solo risulta possibile eseguire i primi studi su volontari umani in maniera più sicura ottenendo importanti dati di farmacocinetica, ma si può anche passare da dosi non terapeutiche ad una terapeutica iniziale. Questi approcci alternativi hanno dimostrato di poter offrire dati più accurati rispetto a quelli ottenuti dagli studi animali [44]. Tecnologie avveniristiche come quelle ”omiche”, microfluidica integrata (Organs-on-Chips), sistemi in silico di ultima generazione, ed altre ancora, rappresentano quello che viene auspicato sempre più all’interno del panorama scientifico biomedico: ”umanizzare il processo di ricerca e sviluppo” per superare l’inadeguatezza degli studi animali [45].

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Altro argomento proposto dal Dr Grignaschi è la ben nota tragedia farmacologica della talidomide, avvenuta negli anni 50-60 del secolo scorso.

”Non dobbiamo mai dimenticarci che quello che siamo oggi è dovuto a quello che ci è successo in passato. Non è sempre stato obbligatorio testare i farmaci, prima di farli arrivare all’uomo, negli animali da laboratorio, questo è diventato obbligatorio negli anni ’60 a seguito di un’immane tragedia che è stata causata da un farmaco immesso sul mercato in Europa, che si chiamava talidomide, il cui utilizzo ha causato diverse centinaia di migliaia di aborti e la nascita di molti bambini focomelici a causa degli effetti che questo farmaco aveva sul feto, effetti che non erano assolutamente stati studiati nel modello animale perchè all’epoca ancora si riteneva che i farmaci non fossero in grado di raggiungere il feto, di superare la placenta e raggiungere il feto. Quindi, non era obbligatorio, non era ritenuto scientificamente importante e non venne fatto. Da quella tragedia in poi divenne obbligatorio in tutto il mondo passare attraverso la sperimentazione animale prima di arrivare all’uomo. In questo momento, evidentemente, eliminare la sperimentazione animale e passare direttamente all’uomo comporterebbe, come abbiamo visto dallo schema precedente, un rischio assolutamente elevatissimo per i nostri pazienti.”

In breve.

La talidomide, farmaco che causò la nascita di diverse migliaia di bambini gravemente malformati, venne ritirata dal commercio tra la fine del 1961 e il 1962.

Non si sa con certezza assoluta se venne sperimentata su animali gravidi PRIMA della commercializzazione. Sembrerebbe di no. Sembrerebbe.

Quello che si sa è che dopo la commercializzazione, verso la seconda metà degli anni ‘50 del secolo scorso, ai primi sospetti sul potenziale teratogeno del farmaco, avuti nei primi anni ‘60, dopo aver rilevato diversi bambini deformi nati da madri che avevano assunto la talidomide, si cercò di osservare su cavie gravide di topo e porcellino d’India se il farmaco poteva essere in grado di causare effetti tossici per la prole. Questo avveniva nell’estate del 1961, PRIMA che il farmaco venisse ritirato dal mercato (cioè qualche mese dopo, verso dicembre 1961). Gli esiti sperimentali ottenuti in laboratorio su topi e porcellini d’India furono negativi, non corroborarono cioè i primi sospetti sulla pericolosità del farmaco [46-47]. Questo, probabilmente, ritardò il ritiro dello stesso.

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L’effetto della talidomide sullo sviluppo degli arti degli embrioni umani (mancato sviluppo – neonati focomelici) fu disastroso e successivamente non si riuscì a riprodurre tale effetto sugli animali. Ovvero, si riuscì, ma dopo lunghi e ripetuti tentativi, a riprodurre la focomelia in alcuni animali utilizzando dosi di farmaco talmente elevate da alterare la fisiologia degli animali da esperimento. Pochi mesi dopo il ritiro della talidomide dal mercato, marzo-aprile del 1962, il Dr G.F. Somers riuscì a ricreare su cavie gravide di coniglio bianco della Nuova Zelanda gli effetti teratogeni osservati su esseri umani, ma somministrando alle cavie animali, per diversi giorni, una dose del farmaco pari a circa 150-300 volte quella sufficiente a causare danni al feto umano [48].

I sostenitori della sperimentazione animale affermano sovente che se si fosse sperimentato maggiormente su animali la tragedia farmacologica causata dalla talidomide sarebbe stata verosimilmente scongiurata, dimenticando di riferire che molte specie animali utilizzate per ricreare gli effetti teratogeni diedero esiti negativi oppure occasionali (cioè raramente) e non riproducibili in diversi altri test [49] e dimenticando di riferire inoltre che le condizioni sperimentali condotte con animali, così come le dosi utilizzate, erano sensibilmente differenti dalle condizioni cliniche delle donne in gravidanza che avevano assunto il farmaco. La talidomide si è in definitiva dimostrata particolarmente teratogena solo per poche specie animali (in particolare conigli ed alcune specie di primati non-umani) [50]. Proprio il caso della talidomide viene citato in letteratura come classico esempio della differente risposta che diverse specie animali possono avere davanti allo stesso agente farmacologico [51-52-53-54]. In effetti, gli studi di teratogenesi condotti su animali vengono considerati come poco (o per nulla) affidabili [55-56-57-58].

Il Prof. George Teeling-Smith concluse che:

”Con la talidomide, per esempio, è solo possibile produrre deformità specifiche in un numero molto limitato di specie animali. In questo caso particolare, è improbabile che i test specifici condotti su animali in gravidanza avrebbero dato l’avviso necessario: la specie giusta probabilmente non sarebbe mai stata utilizzata” [59].

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”I test di tossicologia embrionale fatti su animali non sono affidabili per la previsione negli esseri umani: quando rileviamo che il cortisone è tossico per gli embrioni di tutte le specie testate, eccetto quella umana, cosa dobbiamo fare?” 

(Prof. Horst Spielmann, Tossicologo e Farmacologo di levatura internazionale, Federal Institute for Risk Assessment di Berlino, Germania) [26]

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Tralasciando le disgressioni che ad un certo punto il Dr Grignashi rappresenta, tra proporzioni di animali macellati per fini alimentari, derattizzazioni, e quelli usati in laboratorio (non è ben chiaro quale sia precisamente l’attinenza scientifica), è interessante rilevare che lo stesso afferma:

”non vogliamo raccontare storie non vere ai pazienti, non li vogliamo illudere […] dicendogli che basta un cambio di paradigma mentale per poter trovare delle soluzioni alla SLA, all’Alzheimer, a tutto questo tipo di patologie…”

Gli unici 5 farmaci autorizzati ad oggi per il trattamento dell’AD sono 4 inibitori dell’acetilcolinesterasi/colinesterasi (ChE-I) e la memantina. A parte questi 5 agenti farmacologici deputati al trattamento sintomatologico, capaci di esercitare benefici clinici estremamente limitati, i 40 anni di ricerca condotti su diversi ”modelli animali”, tra cui cani, primati non-umani [60] ma soprattutto oltre 150 modelli murini geneticamente modificati [61], si sono tradotti in un fallimento del 100% [61-62]. Si consideri che circa 300 candidati farmaci hanno superato i test condotti su topi geneticamente modificati, tutti quanti hanno fallito la successiva traduzione negli studi su esseri umani [63]. Infatti, i modelli animali utilizzati nelle ricerche sull’Alzheimer vengono oggi generalmente considerati come inadeguati [64-65-66].

Le cose non vanno meglio per la SLA.

Si consideri ad esempio il modello animale più utilizzato per diversi anni nelle ricerche sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica: il modello murino SOD1-G93A. Nonostante questo modello animale sia stato considerato quello più indicato per gli studi del caso e nonostante siano state decine le strategie terapeutiche sperimentali testate con successo su questo topo transgenico (cioè geneticamente modificato per ricapitolare in maniera quanto più vicina possibile la condizione patologica umana), oggi viene generalmente riconosciuto che la traduzione farmacologica per il trattamento clinico dei malati affetti da SLA è stata seriamente compromessa dall’utilizzo di modelli animali su cui testare i candidati farmaci [67-68]. Dichiarano gli esperti:

”lo sviluppo di farmaci anti-SLA è stato ostacolato dai modelli animali che non riflettono lo spettro completo dei fenotipi presenti in questo tipo di disordine poligenetico.” [67]

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Il Dr James Bennett (ALS Worldwide’s Chief Scientific Advisor) ha recentemente dichiarato:

”Potrebbe essere giunto il momento di superare i costosi e problematici modelli animali di malattie umane. La disponibilità di linee cellulari indotte di origine umana sta guidando nuovi approcci di ricerca con grandi promesse. I pazienti dovrebbero cominciare a chiedere prove più convincenti rispetto a quelle di efficacia rilevate su animali, prima di accettare di partecipare in futuro a qualsiasi sperimentazione farmacologica.” [69]

E per finire, ultima affermazione fatta dal Dr Grignaschi che merita di essere verificata:

”la sperimentazione animale nella storia ha portato a grandi scoperte, allo sviluppo di tutti i farmaci di cui disponiamo oggi…”

No. Le cose non stanno proprio così come riferite.

Non pochi dei più importanti progressi medici sono stati ottenuti senza ricorrere al tradizionale approccio sperimentale focalizzato su modelli animali per testare farmaci da destinare a una specifica condizione patologica umana.

Bastino pochi esempi su tutti.

”Molti dei farmaci psicotropi sono stati scoperti per caso quando somministrati per un’ indicazione e rilevati essere invece utili per una condizione completamente diversa. La storia dello sviluppo dei farmaci antidepressivi e quelli antipsicotici sottolinea il fatto che grandi scoperte scientifiche possono evolversi come conseguenza di un’indagine clinica, piuttosto che come deduzioni provenienti dalla ricerca di base animale.” [70]

”Molti dei farmaci associati con un qualche grado di efficacia al trattamento del dolore neuropatico, come gli oppiacei, gli anticonvulsivanti o gli antidepressivi triciclici, sono stati originariamente introdotti nell’applicazione clinica per altre indicazioni terapeutiche, piuttosto che per essere stati sviluppati seguendo il tradizionale processo di sviluppo farmacologico incentrato su animali.” [71]

”Gli inibitori della proteasi per i pazienti affetti da HIV sono stati concepiti con sistemi computazionali e testati con colture tissutali di origine umana e sistemi in silico, bypassando i test animali per via dell’urgenza di disponibilità di trattamenti (farmacologici, ndr).”[72]

Dichiara il Dr Grignaschi:

”Noi non abbiamo nessuna intenzione di prendere in giro i pazienti…”

Affermazione su cui non si può non concordare, non è giusto prendere in giro milioni di persone malate e i loro familiari. Non è giusto prendere in giro nessuno.

Alfredo Lio

21 luglio 2019.

Bibliografia:

[1] Pistollato, F. Una ricerca biomedica senza sofferenza | TEDxVareseSalon, 5 apr 2019. Link: https://www.youtube.com/watch?v=ZTael4bwWb0

[2] Holmes, A, M. et al. Animal models of asthma: value, limitations and opportunities for alternative approaches. Drug Discov Today. 2011 Aug;16(15-16):659-70. doi: 10.1016/j.drudis.2011.05.014. Epub 2011 Jun 23. Link: http://csmres.co.uk/cs.public.upd/article-downloads/Holmes.pdf

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