Oltre la Sperimentazione Animale c’è ricerca, c’è progresso, c’è il futuro.

Si fa sempre più accesa la discussione nel nostro paese sugli studi che vedranno coinvolti alcuni esemplari di primati non-umani della specie macachi (utilizzati nel progetto ‘’lightup’’ onde studiare una tipologia di disturbo neuropsicologico denominato ‘’blindsight’’) ed impegnati ricercatori delle università di Torino e Parma.

Da sempre, il tema della ‘’sperimentazione animale’’ non manca di coinvolgere in maniera appassionata ogni strato sociale, diventando non di rado motivo di profonde spaccature e posizioni tra schieramenti contrapposti, favorevoli da una parte e critici/contrari dall’altra, apparentemente inconciliabili.

Personalmente, ritengo che una discussione pacata, costruttiva, collettiva, edificata su trasparenza, onestà intellettuale, nonchè, ovviamente, su fondamentali riscontri oggettivi, sia il sale di una società realmente civile e progressista.

Qualche giorno fa è stata proposta una raccolta firme a sostegno della ‘’sperimentazione animale’’ in Italia accompagnata da un ‘’manifesto’’ sostenuto da importanti personalità della ricerca italiana ed anche da due premi Nobel [1]. Questa iniziativa, dichiarano i sostenitori, è da intendersi in opposizione all’oscurantismo scientifico ed alle notizie false che mettono a repentaglio il futuro della ricerca biomedica italiana. Non posso che plaudire, se questi sono i reali intenti. Colgo dunque questa occasione per cercare di dare vita a quell’auspicato dialogo su un argomento di indubbia rilevanza sociale. Indi per cui, di seguito risponderò ai contenuti rappresentati nel ‘’manifesto’’ in questione e pubblicati sulla piattaforma ‘’research4life’’.

 

Oltre la Sperimentazione Animale c’è ricerca, c’è progresso, c’è il futuro.

 

L’obiettivo finale della ricerca biomedica è quello di capire le basi bio-molecolari e genetiche delle malattie umane al fine di sviluppare nuove e più efficaci modalità di diagnosi, prevenzione o interventi destinati al loro trattamento [2]. Senza dubbio, dalla seconda metà del secolo scorso fino ad oggi sono stati conseguiti importanti progressi tanto nella diagnosi e nella prevenzione, quanto nella comprensione di alcune patologie e nello sviluppo di trattamenti terapeutici capaci di migliorare le condizioni e le aspettative di vita di milioni di persone in tutto il mondo. Tuttavia, quanto suggerito dai più recenti dati induce ad opportune riflessioni. Per fare qualche esempio:

– Malattie cardiovascolari: nel 2017 ancora prima causa di mortalità al mondo. 17.9 milioni di persone decedute nel 2016, il 31% delle morti globali, l’85% delle quali a causa di attacchi cardiaci ed ictus [3]

– Tumori: nel 2018 seconda causa di mortalità al mondo. 9.6 milioni di persone decedute [4]

– Alzheimer ed altre forme di demenza: circa 2 milioni di persone decedute nel 2016 [5]. Si stima che in tutto il mondo, attualmente, oltre 40 milioni di persone siano affette da una qualche forma di demenza [6]. Questo numero si prevede supererà i 65 milioni di individui affetti entro il 2030 e più di 115 milioni entro il 2050 [7].

– Diabete: circa 1.6 milioni di persone decedute nel 2016. Nel 2012, altri 2.2 milioni di decessi sono stati attribuiti alla glicemia alta. Il numero di persone affette da diabete è cresciuto da 108 milioni nel 1980 a 422 milioni nel 2014 [8].

Senza trascurare gli oneri finanziari che il peso di questa debacle sanitaria impone. Si consideri solo la malattia di Alzheimer. Nel 2010 il costo mondiale della demenza superava i 600 miliardi di dollari statunitensi [7-9], oltre l’1% del PIL mondiale [10]. Se la demenza fosse una nazione, sarebbe tra le prime 22 realtà economiche mondiali [11].

Sono numeri decisamente impressionanti ed insostenibili.

Considerevole è anche il volume dei finanziamenti che la ricerca biomedica ottiene. Stime recenti indicano 240 miliardi di dollari di investimenti [12]. Sono il primo ad augurarsi che le risorse destinate alla ricerca possano essere in futuro ancora più consistenti, attese le evidenti necessità sociali. Tuttavia, alcuni hanno calcolato che oltre il 50% della ricerca preclinica non viene replicata, ponendo il costo annuale dell’irriproducibilità di risultati nei soli Stati Uniti d’America a circa 28 miliardi di dollari [13]. Una delle stesse fondamenta del metodo scientifico, ovvero la riproducibilità di risultati, sembra mancante in molti casi.

Per decenni, ingenti risorse sono state impiegate nel tentativo di contrastare in maniera efficace malattie come l’ictus. Numerose ed estenuanti sono state le ricerche condotte con ‘’modelli animali’’ anche al fine di riuscire a rendere disponibili valide cure per le esigenze dei pazienti. E con quali risultati? Presto detto: oltre mille candidati agenti neuroprotettivi sono stati testati su modelli animali, a parte l’attivatore tissutale del plasminogeno (tPA), che offre benefici clinici estremamente limitati, neanche uno è stato infine tradotto per l’essere umano [14]. Più che un’eccezione, questa avvilente constatazione sembra quasi una regola. Quarant’anni di ricerche sull’Alzheimer e a parte i 4-5 farmaci autorizzati fino ad oggi che, come per il tPA, non risultano significativi nel trattamento della patologia, la percentuale di fallimento ottenuta lascia davvero l’amaro in bocca: 100% [15]. Stesso desolante resoconto per quanto riguarda l’HIV/AIDS [16]: circa 100 candidati vaccini preventivi o terapeutici sperimentati con risultati incoraggianti su animali, neanche uno ha ottenuto una licenza per il mercato [17]. E via dicendo per altre aree di studio.

Considerando il processo di sviluppo farmacologico, sappiamo che su 100 candidati farmaci testati con successo su animali durante le fasi precliniche circa 93-95 non riescono a superare le fasi cliniche su esseri umani, principalmente a causa di inefficacia o significativa tossicità, ovvero esiti divergenti tra specie [18-19].

I dati sopra riferiti non possono sorprendere dal momento che, nonostante la somiglianza genetica e la presenza di caratteri conservati, significative ed insuperabili differenze [20-21-22] fanno si che l’estrapolazione di risultati inter-specie sia destinata a fallire, quanto meno il più delle volte.

I topi, che, insieme ai ratti, rappresentano il grosso degli animali utilizzati nella ricerca, come ricordato anche dagli autori del ‘’manifesto’’, vengono oggi generalmente screditati come modelli di malattie umane [23].

Alla luce di queste evidenze, come si può ancora considerare come ‘’imprescindibile’’ la sperimentazione animale? 

Sulla base di cosa, precisamente, i modelli animali dovrebbero ancora essere ritenuti come ‘’fondamentali’’ inerentemente agli studi sul cervello e per le dipendenze patologiche, ad esempio, quando (anche) in questi casi si sono rivelati ‘’generalmente inaffidabili, non predittivi’’ e in definitiva inutili [24-25]?

Veramente si vuole ancora cercare di far credere che dobbiamo alla sperimentazione animale tutti gli avanzamenti medici ottenuti, come ad esempio nel trattamento della depressione, quando, ad onor del vero, l’esame storico rivela ben altro e cioè che i primi importanti farmaci antidepressivi sono il risultato di serendipità ed astuta osservazione clinica più che del frutto del tradizionale modello di ricerca e sviluppo predittivo animale [26]?

Veramente si possono ancora considerare come ‘’indispensabili’’ i modelli animali di diabete quando in letteratura ne viene esaustivamente descritta la scarsa rilevanza umana e quindi un’inadeguatezza che ha motivato l’urgente richiesta di approcci human-based in vitro ed in silico più affidabili [27-28-29]?

Può bastare un’affermazione (infondata ed aneddotica) ripetuta alla stregua di un mero mantra, per quanto sostenuta dall’illustre avvallo di un premio Nobel, per giustificare quello che appare con ogni buona evidenza come un reiterato (e clamoroso) errore, ovvero ricorrere all’utilizzo di modelli animali di dubbia rilevanza umana che troppo spesso si dimostrano fuorvianti ed improduttivi per gli scopi dichiarati?

Perché continuare ad ignorare il fatto che negli ultimi anni nuovi e più affidabili metodi incentrati sullo studio diretto della biologia e della fisiologia umana sono già stati realizzati e che, considerando i risultati rilevati, risulta sempre più evidente che le potenzialità e la capacità predittiva di tali approcci possono surclassare gli acclarati limiti dei modelli non-umani tradizionalmente utilizzati [30-31-32]?

L’integrazione di sofisticati modelli cellulari in vitro, insieme ad innovativi metodi in silico, tecniche di sequenziamento di ultima generazione e tecnologie omiche, rappresentano la strategia scientificamente più efficace ed ecologicamente più sostenibile per permettere l’identificazione dei segnali molecolari che sono alla base dell’esordio e della progressione delle malattie umane, così come la creazione di nuovi trattamenti realmente efficaci per l’essere umano, come evidenziato anche da recenti iniziative internazionali [33].

L’Italia, che può vantare bellissime realtà nell’ambito della ricerca moderna, deve tenere il passo con i tempi correnti intraprendendo i sentieri del progresso e, dove già possibile, abbracciare quel ‘’cambio di paradigma’’ generalmente auspicato in virtù di considerazioni di interesse pubblico. Sono fermamente convinto che il futuro della ricerca medico-scientifica non può che partire dal superamento della “sperimentazione animale” e basarsi sull’adozione e l’integrazione delle più moderne biotecnologie ‘’human-based’’. E conforta sapere che una parte sempre più nutrita e significativa della comunità scientifica guarda oggi verso i miei, i nostri medesimi orizzonti [34-35-36].

 

Alfredo Lio

 

29 settembre 2019

 

Bibliografia:

 

[1] Research4life. Comunicato Conferenza Stampa “Salviamo la ricerca biomedica Italiana”. Milano, 17/09/2019. Link: https://www.research4life.it/news/comunicato-conferenza-stampa-salviamo-la-ricerca-biomedica-italiana/

[2] Benam, K, H. et al. Engineered in vitro disease models. Annu Rev Pathol. 2015;10:195-262. doi: 10.1146/annurev-pathol-012414-040418. Link: https://pdfs.semanticscholar.org/9cca/cf7a73f76aea974853a2f36a16cb183bb068.pdf

[3] Cardiovascular diseases (CVDs). Key Facts. WHO, 17 Mat 2017. Link: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds)

[4] Cancer. Key Facts. WHO, 12 September 2018. Link: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer

[5] The top 10 causes of death. WHO, 24 May 2018. Link: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death

[6] GBD 2016 Dementia Collaborators. Global, regional, and national burden of Alzheimer’s disease and other dementias, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2019 Jan;18(1):88-106. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30403-4. Epub 2018 Nov 26. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30497964

[7] Cavanaugh, S, E. et al. Animal models of Alzheimer disease: historical pitfalls and a path forward. ALTEX. 2014;31(3):279-302. doi: 10.14573/altex.1310071. Epub 2014 Apr 10. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24793844

[8] Diabetes. Key Facts. WHO, 30 October 2018. Link: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diabetes

[9] Ministero della Salute Italiano, Dati Epidemiologici Alzheimer. 12 settembre 2013. Link: http://www.salute.gov.it/portale/temi/p2_6.jsp?lingua=italiano&id=2402&area=demenze&menu=vuoto&fbclid=IwAR0Xbf_DdnpV7n_mBFmimZPWQO3sVvXZ9L0hMVaD9UJ1wdFJl3sEmTcs-Xk

[10] Alzheimer Italia. 21 settembre 2013. Link: http://www.alzheimer.it/comunicato_report2013.pdf

[11] Alzheimer Italia. 21 settembre 2013. Link: http://www.alzheimer.it/cartella2013.pdf

[12] Chalmers, I. et al. How to increase value and reduce waste when research priorities are set. Lancet. 2014 Jan 11;383(9912):156-65. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62229-1. Epub 2014 Jan 8. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24411644

[13] Freedman, L, P. et al. The Economics of Reproducibility in Preclinical Research. PLoS Biol. 2015 Jun; 13(6): e1002165. Published online 2015 Jun 9. doi:  10.1371/journal.pbio.1002165. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26057340

[14] Holloway, P, M. and Gavins, F, N. Modeling Ischemic Stroke In Vitro: Status Quo and Future Perspectives. Stroke. 2016 Feb;47(2):561-9. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.011932. Epub 2016 Jan 7. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26742797

[15] Mullane, K. and Williams, M. Preclinical Models of Alzheimer’s Disease: Relevance and Translational Validity. Curr Protoc Pharmacol. 2019 Mar;84(1):e57. doi: 10.1002/cpph.57. Epub 2019 Feb 25. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30802363

[16] Martić-Kehl, M, I. et al. Quality of Animal Experiments in Anti-Angiogenic Cancer Drug Development–A Systematic Review. PLoS One. 2015 Sep 30;10(9):e0137235. doi: 10.1371/journal.pone.0137235. eCollection 2015. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26421849

[17] Mega, E, R. ‘Mosaic’ HIV vaccine to be tested in thousands of people across the world. Nature. 2019 Aug;572(7768):165-166. doi: 10.1038/d41586-019-02319-8. Link: https://www.nature.com/articles/d41586-019-02319-8

[18] Hartung, T. Look back in anger – what clinical studies tell us about preclinical work. ALTEX. 2013;30(3):275-91. doi: 10.14573/altex.2013.3.275. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23861075

[19] Dowden, H. and Munro, J. Trends in clinical success rates and therapeutic focus. Nat Rev Drug Discov. 2019 Jul;18(7):495-496. doi: 10.1038/d41573-019-00074-z. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31267067

[20] Bailey, J. Monkey-based research on human disease: the implications of genetic differences. Altern Lab Anim. 2014 Nov;42(5):287-317. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25413291

[21] Langley, G. Response to “Comment on ‘Lessons from Toxicology: Developing a 21st-Century Paradigm for Medical Research'”. Environ Health Perspect. 2016 May 1;124(5):A85. doi: 10.1289/ehp.1611305. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27135756

[22] Pound, P. and Ritskes-Hoitinga, M. Is it possible to overcome issues of external validity in preclinical animal research? Why most animal models are bound to fail. J Transl Med. 2018 Nov 7;16(1):304. doi: 10.1186/s12967-018-1678-1. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/30404629/

[23] Kam, J, H. et al. Fundamental differences in patterns of retinal ageing between primates and mice. Sci Rep. 2019 Aug 29;9(1):12574. doi: 10.1038/s41598-019-49121-0. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31467395

[24] Wang, S, J. et al. Adaptive design clinical trials and trial logistics models in CNS drug development. Eur Neuropsychopharmacol. 2011 Feb;21(2):159-66. doi: 10.1016/j.euroneuro.2010.09.003. Epub 2010 Oct 8. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20933373

[25] Field, M. and Kersbergen, I. Are animal models of addiction useful? Addiction. 2019 Jul 29. doi: 10.1111/add.14764. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31353760

[26] ‘’Many of the psychotropic drugs were discovered by chance when they were administered for one indication and observed to be helpful for an entirely different condition. The history of the development of both the antidepressants and the antipsychotic drugs points up the fact that major scientific discoveries can evolve as a consequence of clinical investigation, rather than deductions from basic animal research.’’

Davis, J, M. Antipsychotic drugs. In: Kaplan, H, I. and Sadock, B, J. (eds). Comprehensive Textbook of Psychiatry. Fourth Edition. Baltimore, Williams & Wilkins, 1985.

[27] Lai, M. et al. You are what you eat, or are you? The challenges of translating high-fat-fed rodents to human obesity and diabetes. Nutr Diabetes. 2014 Sep 8;4:e135. doi: 10.1038/nutd.2014.30. Link: http://www.nature.com/nutd/journal/v4/n9/full/nutd201430a.html

[28] Ali, Z. et al. Animal research for type 2 diabetes mellitus, its limited translation for clinical benefit, and the way forward. Altern Lab Anim. 2018 Mar;46(1):13-22. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29553794

[29] Rogal, J. et al. Stem-cell based organ-on-a-chip models for diabetes research. Adv Drug Deliv Rev. 2019 Feb 1;140:101-128. doi: 10.1016/j.addr.2018.10.010. Epub 2018 Oct 22. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30359630

[30] Computers outperform lab rats in detecting toxic chemicals. EurekAlert, AAAS, 16 feb 2018. Link: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-02/s-ms-col021618.php

[31] Jorfi, M. et al. Human Neurospheroid Arrays for In Vitro Studies of Alzheimer’s Disease. Sci Rep. 2018 Feb 5;8(1):2450. doi: 10.1038/s41598-018-20436-8. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29402979

[32] Kenna, J, G. Human biology-based drug safety evaluation: scientific rationale, current status and future challenges. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017 May;13(5):567-574. doi: 10.1080/17425255.2017.1290082. Epub 2017 Feb 14. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28150517

[33] Biomed 21. Link: https://biomed21.org/

[34] Seyhan, A. Lost in Translation – the challenges with the use of animal models in translational research. In: Carini, C. et al. Handbook of Biomarkers and Precision Medicine. CRC Press, 2019 (chap. 2.1)

[35] Lanzoni, A. et al. (2019) Advancing human health risk assessment. EFSA Journal, Volume 17, Issue S1. Link: https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2903/j.efsa.2019.e170712

[36] Cavero, I. et al. Human organotypic bioconstructs from organ-on-chip devices for human-predictive biological insights on drug candidates. Expert Opin Drug Saf. 2019 Aug;18(8):651-677. doi: 10.1080/14740338.2019.1634689. Epub 2019 Jul 3. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/312683

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