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”Sperimentazione animale”. Il confronto con i ”pro-test”.

L’ho cercato e l’ho avuto. Un confronto diretto sul delicato e complesso tema della ”sperimentazione animale” con i suoi più ferventi sostenitori. Un confronto non ultimato a causa dell’improvvisa e non motivata uscita di scena della mia controparte. Ad accettare il mio invito è stata la Dr.ssa Giulia Corsini [1], medico-veterinario già membro dell’associazione favorevole all’utilizzo di animali nella ricerca denominata ”pro-test Italia” ed aderente al cosiddetto ”patto trasversale per la scienza” che annovera tra i suoi fondatori anche il giornalista Gerdardo D’Amico di cui si è già discusso su questo blog [2].

In effetti, già in precedenza ebbi modo di confrontarmi su una rubrica online, sempre su questo argomento, con un altro esponente di ”pro-test Italia”, il Dr Alberto Ferrari.

Lo scambio di vedute con la suddetta Corsini è stato organizzato da una pagina facebook che risponde al nome di ”Massimo Tettamanti, rispondi”, pagina che può vantare il considerevole seguito di ben 29 persone che hanno posto il proprio like e che viene gestita da ignoti utenti che, appunto dietro anonimato, tramite una serie di domande (illazioni) sembra vogliano dare adito a dubbi e sospetti sulla trasparenza delle attività e più in generale della condotta (sopratutto) del Dr Massimo Tettamanti (chimico). Cosa curiosa per i gestori di una pagina fb che con le loro domande si direbbe sottintendano l’importanza della trasparenza, dei valori dell’onestà e del vivere nel rispetto delle leggi dello stato, in riferimento al procedimento giudiziario ”Green Hill” gli stessi non avevano domande da porre, affermando anzi di nutrire una buona opinione riguardo a ”pro-test Italia” che in questa vicenda ha parteggiato per quegli imputati riconosciuti in seguito colpevoli dalla giustizia italiana.

 

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Ricordo che tre dei quattro imputati nel ”processo Green Hill” sono stati condannati in via definitiva (Cassazione) [3] e quattro dei cinque imputati nel ”processo Green Hill Bis” sono stati recentemente condannati in secondo grado (Appello) [4].

Tornando al confronto con la Dr.ssa Corsini, tutto nacque da un breve scambio di battute sulla summenzionata pagina fb ”Massimo Tettamanti, rispondi”.

 

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Prima di andare avanti vorrei fermarmi su quanto asserito da Giulia Corsini in merito a ”consenso scientifico”, ”principio di autorità” (accompagnato da sottintesi attacchi ad hominem), ”riviste con un buon impact factor”, ”metodo scientifico” e ”modello scientifico”.

Concordo con la Dr.ssa Corsini nel considerare senza dubbio il consenso scientifico come un elemento che non può essere trascurato inerentemente a determinate realtà. Tuttavia, come già fatto presente alla mia interlocutrice, il consenso scientifico deve necessariamente basarsi su dati oggettivi, quindi verificati, e non su generiche opinioni tra l’altro anche veicolate da potenziali conflitti di interessi [5]. Se di scienza e metodo scientifico si vuole discutere, allora si deve necessariamente tenere conto che consenso ed autorità non possono essere ritenuti di per sè solidi elementi probatori [6], solo l’evidenza dei dati assume importanza [7]. Oltremodo eloquente quello che viene riportato in letteratura a tal riguardo:

”Il lavoro della scienza non ha nulla a che fare con il consenso. Il consenso è il business della politica. La scienza, al contrario, richiede solo che un investigatore abbia ragione, il che significa che lui o lei abbia risultati verificabili. Nella scienza, il consenso è irrilevante. Ciò che è rilevante sono i risultati riproducibili. I più grandi scienziati della storia sono stati grandi proprio perché sono entrati in contrasto con il consenso.” [7]

Galileo Galilei, considerato da Alberto Einstein ”il padre della scienza moderna” [8], ebbe ad affermare:

”In questioni di scienza, l’autorità di mille non vale l’umile ragionamento di un singolo individuo.” [7]

Ed anche:

”La verità scientifica non si può decidere per alzata di mano.” [9]

In effetti, diverse volte l’analisi storica risulta testimone di casi in cui il consenso scientifico si dimostrò fondato su concezioni ed opinioni rivelatesi in seguito errate. Due esempi lampanti su tutti: la comprensione della natura delle ulcere peptiche e lo sviluppo del vaccino antipolio.

Per decenni, il consenso scientifico si basò sull’ipotesi che le ulcere fossero causate principalmente da stress ed alimenti piccanti. Di conseguenza, i trattamenti terapeutici pertinenti furono di tipo dietetico o chirurgico. Fu solo nel 1982 che Barry Marshall e Robin Warren svilupparono le ipotesi relative alla causa batterica delle ulcere peptiche, ipotesi che furono verificate ed infine accettate e riconosciute con tanto di assegnazione del Premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 2005 [7].

Un altro esempio ugualmente emblematico è la storia dello sviluppo del vaccino antipolio.

Proprio i primi esperimenti su primati non-umani fuorviarono i ricercatori impegnati negli studi sulla poliomielite ritardando così lo sviluppo del vaccino per numerosi anni [10]. Un altro caso eloquente di quanto il consenso scientifico possa a volte edificarsi su elementi infondati.

Da queste inequivocabili constatazioni si evince chiaramente la dimostrazione di quanto l’unica, reale autorità nella scienza, come detto, possa essere considerata in definitiva solo l’evidenza dei dati.

Curiosamente, anche gli stessi colleghi di associazione della Dr.ssa Corsini sembrano concordare con le considerazioni di cui sopra. Ad esempio, il summenzionato Alberto Ferrari ha affermato:

”Quelli che seguono sono alcuni segni caratteristici grazie ai quali è sempre possibile riconoscere il pensiero antiscientifico, anche quando si maschera da scientifico.

La scienza rifiuta il principio di autorità.

Nulla è considerato vero perché “così sta scritto su X”, “così ha detto Y”, nella scienza. L’unica autorità sono i dati sperimentali, nemmeno lo scienziato stesso può considerare se stesso una “autorità” che gli altri non possono discutere. Certo, è consigliabile che prima di mettere in discussione il parere di uno scienziato si siano fatti i compiti per casa … Ma sicuramente è possibile farlo. Non tutti sono scienziati, ma in chiunque può nascondersi uno scienziato. Tanto più che al giorno d’oggi grazie alla rete i dati scientifici possono essere reperiti in modo rapido e gratuito da chiunque. Come regola generale, nella scienza, secondo la lezione platonica, non conta mai “chi” sta dicendo, ma “cosa” si sta dicendo […] In realtà, se i dati non supportano effettivamente quell’opinione, allora possiamo anche essere imbianchini con la licenza media…” [11]

In breve, fallacie logiche come il ricorso al principio di autorità e gli attacchi ad hominem (chi dice cosa) all’interno di discussioni a carattere prettamente scientifico, che dovrebbero essere incentrate appunto su ben altri contenuti, non possono trovare spazio alcuno.

Ad ulteriore sostegno di quanto sopra, risulterà altresì interessante rilevare quanto riferito sul ”chi dice cosa” in letteratura dagli stessi appartenenti alla comunità medico-scientifica:

”Fintanto che la metodologia di ricerca impiegata ed il format di quanto segnalato risultano in accordo con gli standard universalmente accettati, e fintanto che siamo in grado di comprendere il testo, l’autore non ha alcuna particolare importanza, sia esso un laico o un autorevole scienziato. Credo che non dovremmo mai giudicare un articolo in base ai suoi autori, anche se possiamo giudicare un autore in base ai suoi articoli.” [12]

Altro argomento poco sostenibile proposto dalla veterinaria in questione è l’importanza, forse quasi indiscutibile (a suo parere), dell’impact factor delle riviste su cui gli scienziati pubblicano i loro studi.

Concordo con la Dr.ssa Corsini nel dare alle riviste scientifiche più rilevanti il giusto credito. Tuttavia, l’importanza di queste riviste non può essere considerata come metrica di valutazione assoluta ed insindacabile sulla persona e sui contenuti che ha inteso pubblicare. Se da una parte è vero che il numero di pubblicazioni ed il livello di importanza di una rivista possono aiutare certamente uno scienziato nel progredire con la sua carriera, fattore che rappresenta quindi un forte incentivo a pubblicare il più possibile, specie su una rivista piuttosto che un’altra, dall’altra tocca considerare il fatto che è stato dimostrato che la qualità della ricerca pubblicata non migliora con l’aumentare del prestigio e dell’importanza di una rivista [13-14-15]. Per dirla con le parole di Sydney Brenner, pioniere della biologia molecolare impegnato anche negli studi sul verme nematode fasmidario (Caenorhabditis elegans) e premio Nobel nel 2002 per la fisiologia o la medicina per gli studi compiuti insieme a H. Robert Horvitz e John E. Sulston sulla regolazione genica cellulare e l’apoptosi:

”Quello che conta assolutamente è il contenuto scientifico di un articolo, e nulla potrà sostituirne la sua conoscenza o lettura.” [16]

In considerazione del metodo scientifico, sono certo che la Dr.ssa Corsini sappia bene, almeno questo è quello che mi auguro, che una delle sue fondamenta è la riproducibilità di risultati. Eppure, è cosa ben nota che gli studi animali sono seriamente afflitti da una carenza di risultati riproducibili che è fonte non solo di preoccupazione nella comunità scientifica, ma anche di un impressionante spreco di preziose (e limitate) risorse finanziarie. Ho già discusso anche di questo, per una sommaria lettura si consulti questo articolo [17]. Molti, se non tutti, degli attuali test animali non sono mai stati sottoposti ad una convalida scientifica indipendente tesa a valutarne affidabilità e rilevanza. La razionalità alla base del loro utilizzo ”non è pertanto basata su dati scientifici” [18].

Thomas Hartung, tossicologo di fama mondiale [19], ha affermato:

”I test animali riflettono l’approccio scientifico dell’epoca in cui vennero sviluppati, non necessariamente l’approccio e la conoscenza scientifica di oggi.” [20]

In effetti, quando si parla di studi animali nella ricerca biomedica e tossicologica ci si riferisce ad approcci di ricerca oltre che di discutibile rilevanza umana anche piuttosto datati [21].

Infine, sul ”modello scientifico”.

Nelle discipline scientifiche i modelli vengono utilizzati in quanto eseguire esperimenti con i sistemi reali non è possibile per via di ragioni etiche o per motivi pratici.

Che significato assume nella ricerca biomedica il termine ”modello”?

Rand ne riporta la seguente spiegazione:

”Un modello è un oggetto di imitazione, qualcosa che ricorda accuratamente qualcos’altro, una persona o una cosa che somigli ad un’altra.” [22]

E’ importante porre l’accento sui termini utilizzati da Rand nella sua spiegazione (”qualcosa che ricorda ACCURATAMENTE qualcos’altro”).

Più un modello si avvicina ad un sistema reale, più diventa valido [23].

Nella ricerca biomedica gli animali vengono utilizzati come surrogati degli esseri umani su cui modellare le malattie che colpiscono questi ultimi onde poterle studiare e comprendere e poter così sviluppare efficaci trattamenti terapeutici destinati a contrastarle. Pertanto, in questo caso gli animali non-umani vengono appunto definiti ”modelli”.

Come riferisce Green:

”Il concetto di utilizzare gli animali come modelli surrogati per l’essere umano si basa sulla congettura secondo cui le specie animali possono prevedere l’esito umano.” 

Green continua precisando che:

”Tuttavia, bias e conflitti di interessi rendono difficile confermare tale ipotesi ed anzi le evidenze suggeriscono che gli studi animali risultano inconsistenti nella traduzione per la salute umana; [1, 2] piuttosto che fornire risposte affidabili alle domande della ricerca, essi vengono spesso sopravvalutati [3].” [5]

Oggi giorno, viene sempre più riconosciuto ed ammesso nella comunità scientifica biomedica e tossicologica che gli animali risultano severamente limitati come sistemi di modello per gli esseri umani, prova del fatto che all’interno del processo di sviluppo farmacologico oltre il 90% dei candidati farmaci testati con successo nelle fasi precliniche su animali fallisce la traduzione negli studi clinici su esseri umani principalmente a causa di inefficacia e significativa tossicità non segnalate dai ”modelli preclinici in vivo”, cosa che implica un considerevole depauperamento di risorse, economiche e non, ed un ritardo di disponibilità di validi trattamenti terapeutici per le necessità di milioni di pazienti in tutto il mondo [24-25-26-27].

L’inadeguatezza dei tradizionali modelli utilizzati nella ricerca, principalmente in vitro 2D ed animali, ha pertanto motivato lo sviluppo di nuovi e più affidabili modelli ”human-based” (incentrati cioè sulla biologia e la fisiologia umana), tra cui biotecnologie in silico ed in vitro di ultima generazione, di maggiore rilevanza per la specie target (umana), potenzialmente in grado di riuscire (si spera) laddove le decennali (e costosissime) ricerche condotte su animali hanno miseramente fallito [25-28-29-30-31].

E veniamo ora al confronto vero e proprio.

 

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Di seguito risponderò agli argomenti della veterinaria ”pro-test”, laddove non ho potuto nelle more del confronto in questione in osservanza delle modalità stabilite dagli organizzatori, e mostrerò parte dei contenuti rappresentati da me e dalla predetta.

 

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Il sondaggio pubblicato su Nature a cui allude Giulia Corsini è il seguente [32].

Intanto, come si può vedere nei commenti pubblicati sopra, non ho affatto affermato che la percentuale di scienziati ”contrari alla s.a.” sia il 10% degli intervistati. Ho detto che ”poco più del 91% degli scienziati si dichiarò concorde nel considerare essenziali per il progresso biomedico gli studi animali, mentre la restante parte del campione di intervistati sospese il suo giudizio o si dichiarò non concorde”, qualcosa di leggermente diverso da come liberamente interpretato dalla mia interlocutrice.

Il grafico illustrato sotto è estratto direttamente dal sondaggio in questione, vediamo di indicare i numeri in maniera più accurata, dunque corretta.

 

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  • 63.1% degli intervistati fortemente concorde nel considerare essenziali per la scienza biomedica gli studi animali
  • 28.6% concorde (totale degli scienziati concordi nel ritenere la ”s.a.” essenziale per il progresso biomedico: 91.7%)
  • 5% nè d’accordo nè in disaccordo (cioè giudizio sospeso)
  • 2.6% in disaccordo
  • 0.7% fortemente in disaccordo (totale scienziati in disaccordo nel ritenere la ”s.a.” essenziale per il progresso biomedico: 3.3%)

 

Ripropongo il mio commento:

 

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Quanto asserito da Giulia Corsini sulla prima parte della mia risposta è dunque un ulteriore esempio di fallacia logica, lo ”straw man” (”uomo di paglia”), che va a sommarsi all’antiscientifico ricorso al principio di autorità ed ai velati (ma neanche tanto) attacchi ad hominem.

Piergiorgio Odifreddi, matematico, logico e saggista italiano, spiega così cosa sia lo straw man:

”attribuire a qualcuno un’affermazione che non ha fatto, per poi confutarla e deviare il discorso da un’affermazione che quel qualcuno ha fatto veramente, e sulla quale magari si ha la ‘coda di paglia’.” [33]

Inoltre, come già riferito alla mia interlocutrice, è importante prendere in considerazione un altro dato in merito al sondaggio analizzato.

Il 70.3% degli intervistati dichiarò di condurre esperimenti con animali.

 

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Al di là di quanto già fatto presente alla Dr.ssa Corsini riguardo alle teorie sulle ”rivoluzioni scientifiche” che non sono mie, ma di quello che viene generalmente considerato come uno dei più grandi ed influenti filosofi della scienza del XX secolo di cui l’opera magna, ”La struttura delle rivoluzioni scientifiche” (estranea forse al bagaglio culturale della signora), è una delle più citate di sempre nel mondo accademico [34], ovvero Thomas Samuel Kuhn, e di affermazioni fin troppo retoriche e banali fatte dalla stessa Corsini sulla ”scienza cumulativa”, affermazioni che trascurano che, ad onor del vero, la scienza non è solo ”cumulativa” di evidenze e conoscenze ma esclude, cioè sostituisce, anche ipotesi e congetture rivelatesi in seguito infondate (come il summenzionato esempio dei primi fuorvianti studi su animali che dominarono il paradigma di ricerca sulla poliomielite per diversi anni), considerando che è senz’altro lecito ed anzi opportuno consultare le opinioni di chi è impegnato direttamente in una determinata disciplina professionale (in questo caso i ricercatori che ricorrono all’utilizzo di animali nei loro studi), non possiamo tuttavia esimerci dal considerare anche i potenziali conflitti di interessi che gravitano nella comunità di ricerca biomedica e tossicologica e che interessano in particolar modo proprio i ricercatori impegnati nella ”s.a.”. Ad esempio, è cosa ben nota e largamente documentata (anche in letteratura) che gli studi animali possono aiutare a garantire un considerevole numero di pubblicazioni,”la moneta del regno accademico” [35], specie sulle riviste più autorevoli, e la ricezione di importanti finanziamenti (grant). Non sono illazioni e sospetti senza fondamento, sono dati di fatto ammessi dagli stessi ricercatori, dagli accademici, da personalità dell’industria farmaceutica e denunciati pubblicamente, come detto, anche sulle stesse riviste scientifiche.

Ad esempio:

Vi è una tendenza a credere a priori alla rilevanza dei modelli animali (‘in vivo veritas’). Questa è ulteriormente aumentata dal desiderio di giungere ad una conclusione definitiva (a seguito di pressioni economiche o pubblicazioni). Credere è molto probabilmente l’approccio più non scientifico.”

(Hartung, 2008) [36]

”Il topo ha avuto così tanto successo nelle scoperte dei meccanismi immunologici di base che ora molti immunologi fanno affidamento su di esso per rispondere ad ogni domanda. Una volta era comune utilizzare diverse specie animali, ora c’è una tale abbondanza di reagenti disponibili nell’immunologia dei topi che si deve avere una ragione preponderante per investigare su qualsivoglia altra specie, umani inclusi. Il topo rappresenta anche quel genere di evidenze richieste dalle riviste di settore e da chi revisiona le richieste di finanziamenti, come sottolineato da Steinman e Mellman (2004) e da Hayday e Peakman (2008). Questo ha distorto il campo di studio così tanto che gli immunologi clinici tengono almeno alcuni topi (e di solito molti di più) nei loro laboratori in modo che possano vedersi garantiti un flusso costante di pubblicazioni, concessioni di finanziamenti, etc., ed alcuni hanno abbandonato interamente le ricerche sull’immunologia umana in quanto considerata come causa persa. Ma questo è il prezzo del progresso, giusto? Giusto, ad eccezione del fatto che i topi sono dei pessimi modelli per gli studi su esseri umani.”

(Davis, 2008) [37]

”I ricercatori vengono regolarmente ricompensati da prestigiose riviste di settore con l’accettazione delle loro pubblicazioni che riportano studi basati su modelli animali eleganti ma probabilmente irrilevanti, mentre le stesse riviste rifiutano la pubblicazione degli studi basati sulla diretta osservazione umana che non è supportata da prove ‘in vivo’, il che solitamente equivale a ‘prove rilevate sui topi’.” 

(Marincola, 2011) [38]

”Troppi laboratori eminenti ed illustri ricercatori hanno dedicato tutta la vita allo studio delle malattie maligne nei modelli di topo e sono loro che esaminano i rispettivi grants e decidono dove il denaro dei NIH (National Institutes of Health, l’istituzione statunitense più importante in fatto di ricerca biomedica, quella responsabile per l’erogazione di fondi alla ricerca, ndr) debba essere investito. Essi non sono disposti ad accettare che i modelli di topo sono sostanzialmente privi di valore per la maggior parte delle terapie contro il cancro.”

(Raza, 2012) [39]

”È stato affermato e dimostrato che molte (e forse la maggior parte) delle conclusioni tratte dalla ricerca biomedica sono probabilmente false.Una causa centrale alla base di questo importante problema è che i ricercatori devono pubblicare per avere successo, e la pubblicazione è un’impresa altamente competitiva, con alcuni tipi di risultati che hanno più probabilità di essere pubblicati rispetto ad altri (ad esempio risultati positivi rispetto a quelli negativi ottenuti con modelli animali, ndr).”

(Button et al., 2013) [40]

”La cultura all’interno della ricerca sta cambiando e la ricerca sugli animali non è più immune da sfide o critiche come una volta. Tuttavia, sebbene la scienza sia più autocritica, nella pratica può essere difficile ottenere un cambiamento poiché le parti interessate (governi, finanziatori, università, industrie di ricerca e ricercatori) possono avere tutti interessi, non di rado finanziari, nel continuare a fare cose come sono sempre state fatte.”

(Pound and Bracken, 2014) [41]

”Il concetto di utilizzare gli animali come modelli surrogati per l’essere umano si basa sulla congettura secondo cui le specie animali possono prevedere l’esito umano. Tuttavia, bias e conflitti di interessi rendono difficile confermare tale ipotesi ed anzi le evidenze suggeriscono che gli studi animali risultano inconsistenti nella traduzione per la salute umana; [1, 2] piuttosto che fornire risposte affidabili alle domande della ricerca, essi vengono spesso sopravvalutati [3].”

(Green, 2015) [5]

”Due fattori importanti che stabilizzano il tradizionale sistema di sperimentazione animale sono i requisiti richiesti dalle riviste per la pubblicazione (alcune riviste non consentono affatto la pubblicazione senza dati animali) ed il forte sostegno finanziario alla sperimentazione animale nelle istituzioni accademiche.”

(Daneshian et al., 2015) [42]

”E’ importante riconoscere che i ricercatori possono essere riluttanti ad investire tempo e denaro nell’attuazione di una nuova tecnica di ricerca o sostituire un modello animale che è stato alla base della loro ricerca per molti anni. Numerose potenziali ragioni sono state discusse in un workshop organizzato dall’NC3Rs (il referente britannico per accademici, istituzioni politiche ed industria farmaceutica in riferimento all’attuazione del principio delle 3R, ndr) […] I referees (cioè i revisori delle riviste scientifiche che devono valutare gli articoli dei ricercatori prima di accettarli per l’eventuale pubblicazione, ndr) hanno familiarità con i dati dei modelli animali considerati come ‘gold standard’ e possono richiedere la generazione di ulteriori dati in vivo per supportare i risultati di quelli in vitro. Questi fattori possono ritardare la pubblicazione in un ambiente di ricerca altamente competitivo e comportare una mancanza di motivazione per cambiare i modelli di ricerca.”

(Jackson and Thomas, 2017) [43]

Il workshop organizzato dal britannico NC3Rs è questo [44]. Vi parteciparono accademici ed esponenti dell’industria farmaceutica che, nel riferire delle potenziali barriere all’adozione di nuovi e più affidabili approcci di ricerca non-animali negli studi oncologici (cioè sui vari tipi di cancro), si dichiararono concordi nel considerare tra le varie ragioni anche la richiesta normativa da parte degli enti regolatori (che non è necessariamente fondata su motivazioni prettamente scientifiche) ed il fatto che i modelli animali possono favorire la pubblicazione di articoli sulle riviste pertinenti. Si veda sotto un estratto dal workshop in questione.

 

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Ancora, discutendo del crescente numero di critiche all’interno della comunità scientifica biomedica per quanto riguarda un test animale largamente utilizzato nelle ricerche sui candidati farmaci anti-depressivi, il test di nuoto forzato (Forced Swim Test), il Dr Ron de Kloet, neuroendocrinologo presso il Leiden University Medical Center, ha dichiarato sulle pagine di Nature:

”Molti ricercatori si sentono costretti a ricorrere a questo tipo di test, ottengono importanti finanziamenti, pubblicano i loro articoli basati su questo test e fanno carriera. E’ una cultura che mantiene in vita se stessa, anche se i ricercatori ammetteranno che questi test non dimostrano quello che si suppone.” [45]

Insomma, ad ignorare quanto sopra riportato forse è unicamente la Dr.ssa Corsini (e magari qualche altro suo collega di vedute). Ma, come ebbe a dichiarare Aldous Leonard Huxley, ”i fatti non cessano di esistere perchè vengono ignorati” [46].

Come visto, pur considerando che l’auspicato cambiamento si sta lentamente realizzando tanto negli ambienti accademici quanto nelle istituzioni politiche e anche all’interno dell’industria farmaceutica, vi è una forte resistenza ad esso, per quali ragioni si è già considerato [47]. Pertanto si, tocca constatare, purtroppo, che attualmente vi è ancora una certa chiusura da parte di biomedici e tossicologi, anche se non da parte di tutti, verso quel progresso culturale, ma anche scientifico e metodologico, rappresentato dal superamento dei tradizionali modelli di ricerca in favore di metodi di prova più moderni e potenzialmente più produttivi in termini di risultati utili.

In merito al secondo sondaggio citato da Giulia Corsini, c’è da precisare che il campione di scienziati intervistati sull’utilizzo di animali nella ricerca non era composto unicamente da biomedici, ma anche da scienziati specializzati in branche della scienza estranee alla ricerca biomedica e tossicologica come matematici ed astronomi [48].

Nel grafico sotto, è riportata la percentuale di scienziati dichiaratisi favorevoli all’utilizzo di animali nella ricerca indicata nel sondaggio proposto dal Pew Research Center.

 

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E’ interessante notare che la Dr.ssa Corsini così come altri favorevoli alla ”s.a.” citino all’occorrenza questo sondaggio che, come precisato, includeva scienziati specializzati in diverse discipline scientifiche, estranei dunque alla ricerca biomedica e tossicologica. E’ interessante perchè solitamente i cosiddetti ”pro-test” sollevano forti obiezioni quando nei contraddittori la loro controparte interlocutrice indica opinioni ed argomenti proposti da medici o veterinari, ad esempio, critici o contrari alla ”s.a.”, sostenendo che ”un medico non è uno scienziato biomedico o un tossicologo, così come un veterinario, quindi non ha competenze per potersi esprimere a riguardo”. Viene spontaneo chiedersi a questo punto se per i ”pro-test” si è competenti e deputati ad esprimere giudizi di merito solo se, come loro, si è favorevoli alla ”s.a.”. Precisamente, per quali ovvie ed oggettive ragioni un veterinario critico o contrario alla ”sperimentazione animale” non sarebbe competente ad esprimersi in materia, ma la veterinaria pro-test Corsini invece si? Ugualmente, per quale arcano motivo il Dr marco Delli Zotti (”pro-test”), di professione medico, dovrebbe essere competente a disquisire di animali e ricerca biomedica e, ad esempio, il Dr Stefano Cagno (critico/contrario alla s.a.), anch’egli medico, invece no? Non è ben chiaro.

Sempre a proposito di sondaggi, penso sia opportuno a questo punto indicarne altri non già basati su opinioni generiche, ma su quello che suggerisce l’evidenza oggettiva dei dati.

Cosa ne pensano scienziati e ricercatori farmacologici del valore, o presunto tale, degli studi di tossicità acuta (giusto a titolo di mero esempio) eseguiti in fase preclinica su ”modelli animali”? Quali sono le valutazioni conclusive emerse alla luce dei dati riscontrati?

Potrebbe essere indicativo a tal riguardo quanto emerso durante una conferenza di esperti in tossicologia provenienti da compagnie farmaceutiche, compagnie con contratti di ricerca ed altri ancora. Nel consenso generale si concluse che: ”l’informazione ottenuta dagli studi di tossicità acuta (appunto fase preclinica, ndr) è di scarso o addirittura nessun valore nello sviluppo del processo farmacologico”. Questa affermazione venne ”successivamente presa in considerazione ed approvata da scienziati provenienti da UE, Stati Uniti e Giappone durante un seminario nel Novembre del 2006”.

Un sondaggio al convegno rivelò che:

  • il 100% degli intervistati trovava i dati degli studi di tossicità acuta di poco o di nessun utilizzo e venivano utilizzate solo informazioni sull’impostazione della dose per altri studi in circostanze eccezionali
  • il 100% degli intervistati era d’accordo che non avrebbero condotto test di tossicità acuta, se non fosse stato richiesto da requisiti normativi
  • il 100% degli intervistati era d’accordo che gli studi di tossicità acuta non venivano utilizzati per identificare gli organi target
  • IL 100% DEGLI INTERVISTATI NON AVREBBE MAI USATO I DATI DEGLI STUDI DI TOSSICITÀ ACUTA PER IMPOSTARE LA DOSE INIZIALE NELL’ESSERE UMANO
  •  L’81% DEGLI INTERVISTATI PENSAVA CHE I DATI OTTENUTI DAGLI STUDI DI TOSSICITÀ ACUTA NON ERANO DI NESSUNA UTILITÀ ALLE AUTORITÀ DI REGOLAMENTAZIONE O AL CLINICO [49-50]

Dunque, gli studi di tossicità acuta condotti su animali e richiesti dalla legge vengono considerati dagli stessi ricercatori e dalle aziende produttrici farmaceutiche ”di poco o nessun valore nel processo di sviluppo farmacologico” [51].

Un altro sondaggio, più recente, pubblicato sempre sul gruppo editoriale Nature, proposto a 27 individui o companies rappresentativi di colossi farmaceutici, aziende biotech ed istituzioni accademiche per quanto riguarda l’utilizzo di saggi tissutali di origine umana nei test tossicologici che precedono le sperimentazioni umane (trial clinici), ha rilevato i seguenti dati:

  • il 52% degli intervistati considerava maggiormente rivelanti per stabilire la sicurezza dei candidati farmaci i saggi tissutali di origine umana, motivo per cui risulterebbe opportuna la loro adozione
  • il 18% degli intervistati considerava la scarsa predittività tossicologica dei modelli animali come valido motivo per ricorrere all’utilizzo dei suddetti metodi alternativi/sostitutivi human-based
  • il 10% degli intervistati considerava la mancanza di validi modelli animali nei test tossicologici come valido motivo per ricorrere all’utilizzo dei suddetti metodi alternativi/sostitutivi human-based
  • il 6% considerava i bassi costi dei metodi in vitro in questione come valido motivo per utilizzarli nelle fasi precliniche
  • il 14% indicò altri motivi

Inoltre, il 64% del campione di esperti intervistati si dichiarò concorde nel considerare scarsamente predittivi dell’esperienza tossicologica umana i modelli animali utilizzati nei test preclinici, considerando altresì di maggiore rilevanza umana i metodi in vitro human-based presi in considerazione [52].

Dati alquanto interessanti. Non credete anche voi?

Vedete come tendono a cambiare significativamente i risultati di certi sondaggi quando ad un’opinione generale viene anteposta un’opinione basata su quanto suggerito da dati verificati (quindi oggettivi)?

Proseguiamo oltre.

In riferimento a Claude Bernard, ”tanto odiato dai gruppi antivivisezionisti” e tanto amato e riverito invece da quelli ”pro-sperimentazione animale”, giusto qualche breve ripasso sui suoi studi e sul suo (presunto) contributo allo sviluppo dell’anestesia nella medicina umana.

Claude Bernard, nell’immagine sotto, è stato un fisiologo francese vissuto nel XIX secolo, generalmente considerato ”il padre della moderna fisiologia sperimentale” [53] di cui la più influente opera è ”Introduction à l’étude de la médecine expérimentale” (1865) [54].

 

 

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In alcuni dei suoi esperimenti, Bernard rinchiudeva gli animali che utilizzava in una sorta di forno (o stufa) costruito da lui stesso e li lasciava ”arrostire” lentamente onde studiare gli effetti del calore elevato. Lo stesso Bernard descriveva accuratamente gli esiti osservati sull’animale:

Quando l’animale sperimenta gli effetti tossici del calore, manifesta una serie di sintomi uguali e caratteristici. All’inizio è agitato, quindi la respirazione e la circolazione accelerano, l’animale poi apre la bocca e respira forte, presto diventa impossibile contare i suoi respiri; alla fine cade in preda a convulsioni e muore, generalmente urlando.” [55] 

 

L’immagine sotto è tratta da ”Leçons sur la chaleur animale, sur les effets de la chaleur et sur la fièvre” (Bernard, 1876, pag. 347)

 

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Il Dr George Hoggan, uno tra i diversi partecipanti agli studi condotti da Bernard, commentò esausto di quello a cui aveva assistito durante la sua esperienza nel laboratorio del fisiologo francese:
”Sacrificammo quotidianamente da uno a tre cani, oltre a conigli ed altri animali, e dopo quattro anni di esperienza sono dell’opinione che nessuno di questi esperimenti su animali fosse giustificato o necessario. L’idea di approcciarsi con più umanità era semplicemente fuori discussione, e sarebbe stata derisa, il grande obiettivo era quello di stare al passo con i propri contemporanei nel mondo scientifico, o addirittura superarli, anche al prezzo di un’incalcolabile quantità di torture inutilmente ed iniquamente inflitte a dei poveri animali.” [56]

Dirà Bernard:

”La scienza della vita è una sala superba, abbagliante ed illuminata che può essere raggiunta solo passando attraverso una lunga ed orribile cucina.” [54]

Ed anche:

”Il fisiologo non è un uomo normale. È un uomo istruito, un uomo posseduto ed assorbito da un’idea scientifica. Egli non sente le grida di dolore degli animali. È cieco al sangue che scorre. Non vede altro che la sua idea e gli organismi, che gli nascondono segreti che è deciso a scoprire.” [56]

Tra l’altro, i summenzionati esperimenti di Bernard si rivelarono in seguito fuorvianti [57].

Sulla scoperta degli anestetici già si era espressa nel lontano 1912 (sulle pagine dello storico e prestigioso British Medical Journal) una Royal Commission d’inchiesta sulla vivisezione voluta dalla Regina Vittoria di Inghilterra. L’organismo di esperti, che pure nel ”report” rappresentò una posizione favorevole all’utilizzo di ”modelli animali” nella ricerca biomedica, dichiarò senza mezzi termini:

”La scoperta degli anestetici non deve nulla agli esperimenti sugli animali.”[58]

Anche le pubblicazioni scientifiche sovvenzionate dall’industria farmaceutica confermano ampiamente questi dati storici:

Molti farmaci utili sono stati introdotti in terapie senza essere stati precedentemente valutati negli animali; la digitale, I’ipecac, la corteccia di china, ed i primi anestetici inalatori possono bastare come esempi.” [59]

Sorvolando poi sull’evidente corto circuito logico ravvisabile nel paragone (affondo) proposto dalla Dr.ssa Corsini su terrapiattisti ed antivaccinisti che citano a sproposito Galileo a sostegno delle proprie ragioni (non è ben chiaro per quale motivo un terrapiattista dovrebbe citare proprio Galileo, una delle figure più emblematiche della teoria eliocentrica, come esempio corroborante il proprio caso), detto poi da una fervente supporter di una metodologia di ricerca arcaica che in molti casi, come detto, viene meno ad uno dei fondamentali requisiti del metodo scientifico, cioè la riproducibilità di risultati, e di cui diversi dei test condotti non sono mai stati sottoposti ad una verifica indipendente tesa a saggiarne affidabilità e rilevanza [60] è quanto dire, concordo sul fatto che ”l’analisi dell’insieme delle pubblicazioni dei dati negli anni forma quelle che sono le evidenze scientifiche”. Infatti, quello che rivela un attento ed approfondito esame della letteratura suggerisce conclusioni neanche tanto azzardate.

Fino all’1 marzo del 2007 risultavano pubblicate 20 revisioni sistematiche (systematic reviews) sulla capacità degli studi animali di rappresentare potenziali applicazioni cliniche per gli esseri umani; di queste 20 recensioni solo due, in via definitiva, hanno dimostrato una qualche utilità clinica degli studi animali, di cui una indicava risultati discutibili [61-62].

Una recente review ha confermato risultati ugualmente eloquenti:

su 100 abstract esaminati (50 da PubMed; 50 da Google Scholar) non è emersa alcuna concordanza di esiti, chiara e conclusiva, tra modelli animali ed esseri umani. Una bassa percentuale di abstract (20%) descriveva una concordanza limitata in procedure specifiche, ma questa concordanza veniva generalmente indicata con un invito ad interpretare i risultati rilevati con una certa cautela e la necessità di ulteriori studi clinici per fornire prove più convincenti per gli esseri umani.
Le specie utilizzate negli studi includevano, tra le altre, ratti, topi, conigli, gatti, cani, pecore, maiali e primati non-umani. Questi animali sono stati impiegati in una vasta gamma di aree di studio, tra cui diversi tipi di cancro, malattie cardiache, ictus, disturbi neurologici (ad es. Alzheimer e Parkinson), diabete, difetti ossei, terapia genica e ricerca su cellule staminali, per fornire alcuni esempi. Diverse pubblicazioni hanno analizzato come i dati ottenuti da modelli animali si siano tradotti successivamente negli esseri umani.
La grande maggioranza delle review esaminate (75%) ha riscontrato che la valutazione della risposta umana dai dati animali risulta significativamente limitata a causa di uno o più dei seguenti fattori:

  • differenze tra specie
  • mancanza di traduzione clinica
  • metodologia di scarsa qualità
  • publication bias

Quanto sopra è il risultato di una sopravvalutazione dei reali benefici ottenibili dagli studi animali nel tentativo di prevedere gli esiti umani di riferimento [63].

Riguardo alla storia del Dr Semmelweis, ”il salvatore delle madri”, come venne a ragione definito successivamente, altro emblematico esempio di quanto le idee rivoluzionarie dei singoli possano ribaltare le opinioni infondate generalmente accettate dalla maggioranza in un dato periodo storico, posso confermare che in letteratura viene riferito che morì a causa di sepsi generalizzata dovuta alle ferite non curate causate dalle percosse che subì mentre era detenuto nell’ospedale psichiatrico di Vienna [64].

Altra serie di domanda e risposte.

 

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Considerazioni finali

Andrè Breton, nel commentare il ”Manifesto per la soppressione dei partiti politici”, redatto nel 1940 da Simone Weil, disse:

”Il movente del pensiero non è più il desiderio incondizionato, indefinito, della verità, ma il desiderio della conformità ad un insegnamento prestabilito.” [65]

Discutendo con quei sostenitori della ”sperimentazione animale” particolarmente ”appassionati” come la Dr.ssa Corsini, si ha l’impressione di avere difronte un interlocutore più propenso a dare importanza al sentirsi parte di una certa maggioranza ferma ed irrigidita in un periodo storico su una determinata posizione che ad approfondire determinate realtà disposto ad accettare quello che un’evidenza oggettiva rivela in maniera oltremodo chiara (come è tipico di menti aperte e non ottuse). Sembra quasi che i ”pro-test” recitino un mero copione di circostanza, il repertorio argomentativo è quasi sempre il medesimo: tutto si riduce ad una retorica e banale minestrina riscaldata condita con puntuali fallacie logiche, proiezioni delle proprie lacune sulla controparte e dati ”liberamente interpretati” quando non riportati in maniera corretta. Insomma, in ultima analisi, la loro sembra davvero una grottesca rappresentazione di quel “pensiero antiscientifico, anche quando si maschera da scientifico” (cit. Alberto Ferrari).

 

Alfredo Lio

 

2 ottobre 2019

 

Bibliografia:

[1] Lio, A. ”Indovina chi viene a cena”, ”sperimentazione animale” e le asserzioni di Giulia Corsini. Facciamo chiarezza. Science News Live, 3 settembre 2019. Link: https://alfredolio.wordpress.com/2019/09/03/indovina-chi-viene-a-cena-sperimentazione-animale-e-le-asserzioni-di-giulia-corsini-facciamo-chiarezza/

[2] Lio, A. Sulla ”sperimentazione animale” il Prof. Mucelli auspica un dialogo trasparente, onesto e costruttivo. Chiede troppo? Science News Live, 16 settembre 2019. Link: https://alfredolio.wordpress.com/2019/09/16/sulla-sperimentazione-animale-il-prof-mucelli-auspica-un-dialogo-trasparente-onesto-e-costruttivo-chiede-troppo/

[3] Green Hill, condannati in via definitiva i vertici dell’allevamento “lager”. Il Fatto Quotidiano, 3 ottobre 2017. Link: https://www.ilfattoquotidiano.it/2017/10/03/green-hill-condannati-in-via-definitiva-i-vertici-dellallevamento-lager/3893006/

[4] Green Hill, condannati un veterinario e tre dipendenti. Giornale di Brescia, 2 luglio 2019. Link: https://www.giornaledibrescia.it/bassa/green-hill-condannati-un-veterinario-e-tre-dipendenti-1.3378571

[5] Green, S, B. Can animal data translate to innovations necessary for a new era of patient-centred and individualised healthcare? Bias in preclinical animal research. BMC Med Ethics. 2015 Jul 28;16:53. doi: 10.1186/s12910-015-0043-7. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26215508

[6] Martins, R, P. and Buschang, P, H. What is the level of evidence of what you are readingDental Press J Orthod. 2015 Jul-Aug;20(4):22-5. doi: 10.1590/2176-9451.20.4.022-025.ebo. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26352840

[7] Socol, Y. et al. Interests, Bias, and Consensus in Science and Regulation. Dose Response. 2019 Jun 5;17(2):1559325819853669. doi: 10.1177/1559325819853669. eCollection 2019 Apr-Jun. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31217756

[8] In: Agarwal, R, P. and Sen, S, K. Creators of Mathematical and Computational Sciences. Springer, 11 nov 2014 (pag. 155)

[9] Barbera, G. “La verità scientifica non si può decidere per alzata di mano. Lo spiegava Galileo”. Il Giornale, 03/05/2017. Link: http://www.ilgiornale.it/news/cultura/verit-scientifica-non-si-pu-decidere-alzata-mano-spiegava-1392352.html

[10] Shedlock, D, J. et al. Monkeying around with HIV vaccines: using rhesus macaques to define ‘gatekeepers’ for clinical trials. Nat Rev Immunol. 2009 Oct;9(10):717-28. doi: 10.1038/nri2636. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19859066

[11] Ferrari, A. Come riconoscere l’antiscienza. Pro-Test Italia, 26 dicembre 2012. Link: http://www.pro-test.it/blog/2012/dicembre/26/come-riconoscere-lantiscienza

[12] Habibzadeh, F. Judge the article, not the author. Croat Med J. 2010 Aug;51(4):357-8. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20718090

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[14] McKiernan, E, C. et al. Use of the Journal Impact Factor in academic review, promotion, and tenure evaluations. Elife. 2019 Jul 31;8. pii: e47338. doi: 10.7554/eLife.47338. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31364991

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[16] Seglen, P, O. Why the impact factor of journals should not be used for
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[17] Lio, A. ”Crisi” di riproducibilità. Dark Age per la Scienza Biomedica? Science News Live, 11 maggio 2017. Link: https://alfredolio.wordpress.com/2017/05/11/crisi-di-riproducibilita-dark-age-per-la-scienza-biomedica/

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[19] Gilbert, N. Crucial data on REACH not disclosed. Nature. 2010 Apr 22;464(7292):1116-7. doi: 10.1038/4641116a. Link: https://www.nature.com/news/2010/100421/pdf/4641116a.pdf

[20] Hartung, T. Food for thought … on validation. ALTEX. 2007;24(2):67-80. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17844647

[21] Vernetti, L. et al. Functional Coupling of Human Microphysiology Systems: Intestine, Liver, Kidney Proximal Tubule, Blood-Brain Barrier and Skeletal Muscle. Sci Rep. 2017 Feb 8;7:42296. doi: 10.1038/srep42296. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28176881

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[23] Weinhart, M. et al. 3D organ models-Revolution in pharmacological research? Pharmacol Res. 2019 Jan;139:446-451. doi: 10.1016/j.phrs.2018.11.002. Epub 2018 Nov 3. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30395949

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[30] Lanzoni, A. et al. Advancing human health risk assessment. EFSA Journal, Special Issue July 2019, Third EFSA Conference on Science, Food and Society. Link: https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2903/j.efsa.2019.e170712

[34] Hartung, T. Toward a New Toxicology — Evolution or Revolution? Altern Lab Anim. 2008 Dec;36(6):635-9. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19154090

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[40] Button, K, S. et al. Power failure: why small sample size undermines the reliability of neuroscience. Nat Rev Neurosci. 2013 May;14(5):365-76. doi: 10.1038/nrn3475. Epub 2013 Apr 10. Link: https://www.nature.com/articles/nrn3475
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[42] Daneshian, M. et al. Animal use for science in Europe. ALTEX. 2015;32(4):261-74. doi: 10.14573/altex.1509081. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26536288
[43] Jackson, S, J. and Thomas, G, J. Human tissue models in cancer research: looking beyond the mouse. Dis Model Mech. 2017 Aug 1; 10(8): 939–942. doi: 10.1242/dmm.031260. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5560067/
[44] Workshop report: Human tissue-based models to reduce animal use in cancer research: barriers and opportunities. NC3Rs, 4 July 2017. Link: https://www.nc3rs.org.uk/sites/default/files/documents/Workshop_reports/Human-tissue-cancer-research.pdf

[45] Reardon, S. Depression researchers rethink popular mouse swim tests. Nature. 2019 Jul;571(7766):456-457. doi: 10.1038/d41586-019-02133-2. Link: https://www.nature.com/articles/d41586-019-02133-2

[46] In: Pigliucci, M. and Boudry, M. Philosophy of Pseudoscience: Reconsidering the Demarcation Problem. University of Chicago Press16 ago 2013 (pag. 343). 
[47] Archibald, K. et al.  Barriers to the Uptake of Human-based Test Methods, and
How to Overcome Them. 
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[48] Pew Research Center. An Elaboration of AAAS Scientists’ Views. July 23, 2015. Link: https://www.pewresearch.org/science/2015/07/23/an-elaboration-of-aaas-scientists-views/
[49] Chapman, K. and Robinson, S. Challenging the requirement for acute toxicity studies in the development of new medicines. A workshop report. NC3Rs, may 2007. Link: https://www.nc3rs.org.uk/sites/default/files/documents/Workshop_reports/Challenging%20the%20regulatory%20requirement%20for%20acute%20toxicity%20studies%20in%20the%20development%20of%20new%20medicines.pdf

 

[50] Greek, R. and Menache, A. Systematic Reviews of Animal Models: Methodology versus Epistemology. Int J Med Sci. 2013; 10(3): 206–221. Published online 2013 Jan 11. doi:  10.7150/ijms.5529. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23372426

[51] Seidle, T. et al. Cross-Sector Review of Drivers and Available 3Rs Approaches for Acute Systemic Toxicity Testing. Toxicol Sci. 2010 Aug; 116(2): 382–396. Published online 2010 May 19. doi:  10.1093/toxsci/kfq143. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20484382

[52] Holmes, A. et al. Assessing drug safety in human tissues — what are the barriers? Nat Rev Drug Discov. 2015 Aug;14(8):585-7. doi: 10.1038/nrd4662. Epub 2015 Jul 24. Link: https://www.nature.com/articles/nrd4662#t1

[53] Jörgens, V. and Grüsser, M. Happy birthday, Claude Bernard. Diabetes. 2013 Jul;62(7):2181-2. doi: 10.2337/db13-0700. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23801718
[54] Bernard, C. Introduction à l’étude de la médecine expérimentale. J. B. Baillière et fils, 1865.
[55] Bernard, C. Leçons sur la chaleur animale, sur les effets de la chaleur et sur la fièvre. Baillière, J, B. 1876 (pag. 356).
[56] Linzey, A. et al. The working group of the Oxford Centre for Animal Ethics. Normalizing the unthinkable: the ethics of using animals in research. Oxford Centre Animal Ethics. 2015. Link: https://www.researchgate.net/publication/280718607_Normalising_the_Unthinkable_The_Ethics_of_Using_Animals_in_Experiments
[57] Avner, J, R. Fever. In: Selbst, S, M. Pediatric Emergency Medicine Secrets E-Book. Elsevier Health Sciences20 nov 2014 (pagg. 98-99, chap 13).
[58] Royal Commission On Vivisection. Final Report. The British Medical Journal, Vol. 1, No. 2672 (Mar. 16, 1912), pp. 622-625. Link: http://www.jstor.org/stable/25296457?seq=1#page_scan_tab_contents
[59] Koppany, T. and Avery, M, A. Species differences and the clinical trial of new drugs: a review. Clin Pharmacol Ther. 1966 Mar-Apr;7(2):250-70. Link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpt196672250/abstract
[60] Griesinger, C. et al. Validation of Alternative In Vitro Methods to Animal Testing: Concepts, Challenges, Processes and Tools. In: Eskes, C. and Whelan, M. Validation of Alternative Methods for Toxicity Testing. Springer, 26 set 2016 (chap 4, pag. 75).

[61] Knight, A. Systematic reviews of animal experiments demonstrate poor contributions toward human healthcare. Rev Recent Clin Trials. 2008 May;3(2):89-96. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18474018

[62] Konar, D. et al. Lung-On-A-Chip Technologies for Disease Modeling and Drug Development. Biomed Eng Comput Biol. 2016 Apr 20;7(Suppl 1):17-27. doi: 10.4137/BECB.S34252. eCollection 2016. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27127414

[63] Ram, R. Extrapolation of Animal Research Data to Humans:
An Analysis of the Evidence. In: Herrmann, K. and Jayne, K. Animal Experimentation: Working Towards a Paradigm Change. Human-Animal Studies, Volume: 22. Brill. Date: 30 April 2019.DOI:  https://doi.org/10.1163/9789004391192_016 (Chap 15). 

[64] Kadar, N. et al. Ignaz Semmelweis: the “Savior of Mothers”: On the 200th anniversary of his birth. Am J Obstet Gynecol. 2018 Dec;219(6):519-522. doi: 10.1016/j.ajog.2018.10.036. Link: https://www.ajog.org/article/S0002-9378(18)30943-8/pdf

[65] Weil, S. Manifesto per la soppressione dei partiti politici. Lit Edizioni.

 

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Oltre la Sperimentazione Animale c’è ricerca, c’è progresso, c’è il futuro.

Si fa sempre più accesa la discussione nel nostro paese sugli studi che vedranno coinvolti alcuni esemplari di primati non-umani della specie macachi (utilizzati nel progetto ‘’lightup’’ onde studiare una tipologia di disturbo neuropsicologico denominato ‘’blindsight’’) ed impegnati ricercatori delle università di Torino e Parma.

Da sempre, il tema della ‘’sperimentazione animale’’ non manca di coinvolgere in maniera appassionata ogni strato sociale, diventando non di rado motivo di profonde spaccature e posizioni tra schieramenti contrapposti, favorevoli da una parte e critici/contrari dall’altra, apparentemente inconciliabili.

Personalmente, ritengo che una discussione pacata, costruttiva, collettiva, edificata su trasparenza, onestà intellettuale, nonchè, ovviamente, su fondamentali riscontri oggettivi, sia il sale di una società realmente civile e progressista.

Qualche giorno fa è stata proposta una raccolta firme a sostegno della ‘’sperimentazione animale’’ in Italia accompagnata da un ‘’manifesto’’ sostenuto da importanti personalità della ricerca italiana ed anche da due premi Nobel [1]. Questa iniziativa, dichiarano i sostenitori, è da intendersi in opposizione all’oscurantismo scientifico ed alle notizie false che mettono a repentaglio il futuro della ricerca biomedica italiana. Non posso che plaudire, se questi sono i reali intenti. Colgo dunque questa occasione per cercare di dare vita a quell’auspicato dialogo su un argomento di indubbia rilevanza sociale. Indi per cui, di seguito risponderò ai contenuti rappresentati nel ‘’manifesto’’ in questione e pubblicati sulla piattaforma ‘’research4life’’.

 

Oltre la Sperimentazione Animale c’è ricerca, c’è progresso, c’è il futuro.

 

L’obiettivo finale della ricerca biomedica è quello di capire le basi bio-molecolari e genetiche delle malattie umane al fine di sviluppare nuove e più efficaci modalità di diagnosi, prevenzione o interventi destinati al loro trattamento [2]. Senza dubbio, dalla seconda metà del secolo scorso fino ad oggi sono stati conseguiti importanti progressi tanto nella diagnosi e nella prevenzione, quanto nella comprensione di alcune patologie e nello sviluppo di trattamenti terapeutici capaci di migliorare le condizioni e le aspettative di vita di milioni di persone in tutto il mondo. Tuttavia, quanto suggerito dai più recenti dati induce ad opportune riflessioni. Per fare qualche esempio:

– Malattie cardiovascolari: nel 2017 ancora prima causa di mortalità al mondo. 17.9 milioni di persone decedute nel 2016, il 31% delle morti globali, l’85% delle quali a causa di attacchi cardiaci ed ictus [3]

– Tumori: nel 2018 seconda causa di mortalità al mondo. 9.6 milioni di persone decedute [4]

– Alzheimer ed altre forme di demenza: circa 2 milioni di persone decedute nel 2016 [5]. Si stima che in tutto il mondo, attualmente, oltre 40 milioni di persone siano affette da una qualche forma di demenza [6]. Questo numero si prevede supererà i 65 milioni di individui affetti entro il 2030 e più di 115 milioni entro il 2050 [7].

– Diabete: circa 1.6 milioni di persone decedute nel 2016. Nel 2012, altri 2.2 milioni di decessi sono stati attribuiti alla glicemia alta. Il numero di persone affette da diabete è cresciuto da 108 milioni nel 1980 a 422 milioni nel 2014 [8].

Senza trascurare gli oneri finanziari che il peso di questa debacle sanitaria impone. Si consideri solo la malattia di Alzheimer. Nel 2010 il costo mondiale della demenza superava i 600 miliardi di dollari statunitensi [7-9], oltre l’1% del PIL mondiale [10]. Se la demenza fosse una nazione, sarebbe tra le prime 22 realtà economiche mondiali [11].

Sono numeri decisamente impressionanti ed insostenibili.

Considerevole è anche il volume dei finanziamenti che la ricerca biomedica ottiene. Stime recenti indicano 240 miliardi di dollari di investimenti [12]. Sono il primo ad augurarsi che le risorse destinate alla ricerca possano essere in futuro ancora più consistenti, attese le evidenti necessità sociali. Tuttavia, alcuni hanno calcolato che oltre il 50% della ricerca preclinica non viene replicata, ponendo il costo annuale dell’irriproducibilità di risultati nei soli Stati Uniti d’America a circa 28 miliardi di dollari [13]. Una delle stesse fondamenta del metodo scientifico, ovvero la riproducibilità di risultati, sembra mancante in molti casi.

Per decenni, ingenti risorse sono state impiegate nel tentativo di contrastare in maniera efficace malattie come l’ictus. Numerose ed estenuanti sono state le ricerche condotte con ‘’modelli animali’’ anche al fine di riuscire a rendere disponibili valide cure per le esigenze dei pazienti. E con quali risultati? Presto detto: oltre mille candidati agenti neuroprotettivi sono stati testati su modelli animali, a parte l’attivatore tissutale del plasminogeno (tPA), che offre benefici clinici estremamente limitati, neanche uno è stato infine tradotto per l’essere umano [14]. Più che un’eccezione, questa avvilente constatazione sembra quasi una regola. Quarant’anni di ricerche sull’Alzheimer e a parte i 4-5 farmaci autorizzati fino ad oggi che, come per il tPA, non risultano significativi nel trattamento della patologia, la percentuale di fallimento ottenuta lascia davvero l’amaro in bocca: 100% [15]. Stesso desolante resoconto per quanto riguarda l’HIV/AIDS [16]: circa 100 candidati vaccini preventivi o terapeutici sperimentati con risultati incoraggianti su animali, neanche uno ha ottenuto una licenza per il mercato [17]. E via dicendo per altre aree di studio.

Considerando il processo di sviluppo farmacologico, sappiamo che su 100 candidati farmaci testati con successo su animali durante le fasi precliniche circa 93-95 non riescono a superare le fasi cliniche su esseri umani, principalmente a causa di inefficacia o significativa tossicità, ovvero esiti divergenti tra specie [18-19].

I dati sopra riferiti non possono sorprendere dal momento che, nonostante la somiglianza genetica e la presenza di caratteri conservati, significative ed insuperabili differenze [20-21-22] fanno si che l’estrapolazione di risultati inter-specie sia destinata a fallire, quanto meno il più delle volte.

I topi, che, insieme ai ratti, rappresentano il grosso degli animali utilizzati nella ricerca, come ricordato anche dagli autori del ‘’manifesto’’, vengono oggi generalmente screditati come modelli di malattie umane [23].

Alla luce di queste evidenze, come si può ancora considerare come ‘’imprescindibile’’ la sperimentazione animale? 

Sulla base di cosa, precisamente, i modelli animali dovrebbero ancora essere ritenuti come ‘’fondamentali’’ inerentemente agli studi sul cervello e per le dipendenze patologiche, ad esempio, quando (anche) in questi casi si sono rivelati ‘’generalmente inaffidabili, non predittivi’’ e in definitiva inutili [24-25]?

Veramente si vuole ancora cercare di far credere che dobbiamo alla sperimentazione animale tutti gli avanzamenti medici ottenuti, come ad esempio nel trattamento della depressione, quando, ad onor del vero, l’esame storico rivela ben altro e cioè che i primi importanti farmaci antidepressivi sono il risultato di serendipità ed astuta osservazione clinica più che del frutto del tradizionale modello di ricerca e sviluppo predittivo animale [26]?

Veramente si possono ancora considerare come ‘’indispensabili’’ i modelli animali di diabete quando in letteratura ne viene esaustivamente descritta la scarsa rilevanza umana e quindi un’inadeguatezza che ha motivato l’urgente richiesta di approcci human-based in vitro ed in silico più affidabili [27-28-29]?

Può bastare un’affermazione (infondata ed aneddotica) ripetuta alla stregua di un mero mantra, per quanto sostenuta dall’illustre avvallo di un premio Nobel, per giustificare quello che appare con ogni buona evidenza come un reiterato (e clamoroso) errore, ovvero ricorrere all’utilizzo di modelli animali di dubbia rilevanza umana che troppo spesso si dimostrano fuorvianti ed improduttivi per gli scopi dichiarati?

Perché continuare ad ignorare il fatto che negli ultimi anni nuovi e più affidabili metodi incentrati sullo studio diretto della biologia e della fisiologia umana sono già stati realizzati e che, considerando i risultati rilevati, risulta sempre più evidente che le potenzialità e la capacità predittiva di tali approcci possono surclassare gli acclarati limiti dei modelli non-umani tradizionalmente utilizzati [30-31-32]?

L’integrazione di sofisticati modelli cellulari in vitro, insieme ad innovativi metodi in silico, tecniche di sequenziamento di ultima generazione e tecnologie omiche, rappresentano la strategia scientificamente più efficace ed ecologicamente più sostenibile per permettere l’identificazione dei segnali molecolari che sono alla base dell’esordio e della progressione delle malattie umane, così come la creazione di nuovi trattamenti realmente efficaci per l’essere umano, come evidenziato anche da recenti iniziative internazionali [33].

L’Italia, che può vantare bellissime realtà nell’ambito della ricerca moderna, deve tenere il passo con i tempi correnti intraprendendo i sentieri del progresso e, dove già possibile, abbracciare quel ‘’cambio di paradigma’’ generalmente auspicato in virtù di considerazioni di interesse pubblico. Sono fermamente convinto che il futuro della ricerca medico-scientifica non può che partire dal superamento della “sperimentazione animale” e basarsi sull’adozione e l’integrazione delle più moderne biotecnologie ‘’human-based’’. E conforta sapere che una parte sempre più nutrita e significativa della comunità scientifica guarda oggi verso i miei, i nostri medesimi orizzonti [34-35-36].

 

Alfredo Lio

 

29 settembre 2019

 

Bibliografia:

 

[1] Research4life. Comunicato Conferenza Stampa “Salviamo la ricerca biomedica Italiana”. Milano, 17/09/2019. Link: https://www.research4life.it/news/comunicato-conferenza-stampa-salviamo-la-ricerca-biomedica-italiana/

[2] Benam, K, H. et al. Engineered in vitro disease models. Annu Rev Pathol. 2015;10:195-262. doi: 10.1146/annurev-pathol-012414-040418. Link: https://pdfs.semanticscholar.org/9cca/cf7a73f76aea974853a2f36a16cb183bb068.pdf

[3] Cardiovascular diseases (CVDs). Key Facts. WHO, 17 Mat 2017. Link: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds)

[4] Cancer. Key Facts. WHO, 12 September 2018. Link: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer

[5] The top 10 causes of death. WHO, 24 May 2018. Link: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death

[6] GBD 2016 Dementia Collaborators. Global, regional, and national burden of Alzheimer’s disease and other dementias, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2019 Jan;18(1):88-106. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30403-4. Epub 2018 Nov 26. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30497964

[7] Cavanaugh, S, E. et al. Animal models of Alzheimer disease: historical pitfalls and a path forward. ALTEX. 2014;31(3):279-302. doi: 10.14573/altex.1310071. Epub 2014 Apr 10. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24793844

[8] Diabetes. Key Facts. WHO, 30 October 2018. Link: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diabetes

[9] Ministero della Salute Italiano, Dati Epidemiologici Alzheimer. 12 settembre 2013. Link: http://www.salute.gov.it/portale/temi/p2_6.jsp?lingua=italiano&id=2402&area=demenze&menu=vuoto&fbclid=IwAR0Xbf_DdnpV7n_mBFmimZPWQO3sVvXZ9L0hMVaD9UJ1wdFJl3sEmTcs-Xk

[10] Alzheimer Italia. 21 settembre 2013. Link: http://www.alzheimer.it/comunicato_report2013.pdf

[11] Alzheimer Italia. 21 settembre 2013. Link: http://www.alzheimer.it/cartella2013.pdf

[12] Chalmers, I. et al. How to increase value and reduce waste when research priorities are set. Lancet. 2014 Jan 11;383(9912):156-65. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62229-1. Epub 2014 Jan 8. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24411644

[13] Freedman, L, P. et al. The Economics of Reproducibility in Preclinical Research. PLoS Biol. 2015 Jun; 13(6): e1002165. Published online 2015 Jun 9. doi:  10.1371/journal.pbio.1002165. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26057340

[14] Holloway, P, M. and Gavins, F, N. Modeling Ischemic Stroke In Vitro: Status Quo and Future Perspectives. Stroke. 2016 Feb;47(2):561-9. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.011932. Epub 2016 Jan 7. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26742797

[15] Mullane, K. and Williams, M. Preclinical Models of Alzheimer’s Disease: Relevance and Translational Validity. Curr Protoc Pharmacol. 2019 Mar;84(1):e57. doi: 10.1002/cpph.57. Epub 2019 Feb 25. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30802363

[16] Martić-Kehl, M, I. et al. Quality of Animal Experiments in Anti-Angiogenic Cancer Drug Development–A Systematic Review. PLoS One. 2015 Sep 30;10(9):e0137235. doi: 10.1371/journal.pone.0137235. eCollection 2015. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26421849

[17] Mega, E, R. ‘Mosaic’ HIV vaccine to be tested in thousands of people across the world. Nature. 2019 Aug;572(7768):165-166. doi: 10.1038/d41586-019-02319-8. Link: https://www.nature.com/articles/d41586-019-02319-8

[18] Hartung, T. Look back in anger – what clinical studies tell us about preclinical work. ALTEX. 2013;30(3):275-91. doi: 10.14573/altex.2013.3.275. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23861075

[19] Dowden, H. and Munro, J. Trends in clinical success rates and therapeutic focus. Nat Rev Drug Discov. 2019 Jul;18(7):495-496. doi: 10.1038/d41573-019-00074-z. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31267067

[20] Bailey, J. Monkey-based research on human disease: the implications of genetic differences. Altern Lab Anim. 2014 Nov;42(5):287-317. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25413291

[21] Langley, G. Response to “Comment on ‘Lessons from Toxicology: Developing a 21st-Century Paradigm for Medical Research'”. Environ Health Perspect. 2016 May 1;124(5):A85. doi: 10.1289/ehp.1611305. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27135756

[22] Pound, P. and Ritskes-Hoitinga, M. Is it possible to overcome issues of external validity in preclinical animal research? Why most animal models are bound to fail. J Transl Med. 2018 Nov 7;16(1):304. doi: 10.1186/s12967-018-1678-1. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/30404629/

[23] Kam, J, H. et al. Fundamental differences in patterns of retinal ageing between primates and mice. Sci Rep. 2019 Aug 29;9(1):12574. doi: 10.1038/s41598-019-49121-0. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31467395

[24] Wang, S, J. et al. Adaptive design clinical trials and trial logistics models in CNS drug development. Eur Neuropsychopharmacol. 2011 Feb;21(2):159-66. doi: 10.1016/j.euroneuro.2010.09.003. Epub 2010 Oct 8. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20933373

[25] Field, M. and Kersbergen, I. Are animal models of addiction useful? Addiction. 2019 Jul 29. doi: 10.1111/add.14764. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31353760

[26] ‘’Many of the psychotropic drugs were discovered by chance when they were administered for one indication and observed to be helpful for an entirely different condition. The history of the development of both the antidepressants and the antipsychotic drugs points up the fact that major scientific discoveries can evolve as a consequence of clinical investigation, rather than deductions from basic animal research.’’

Davis, J, M. Antipsychotic drugs. In: Kaplan, H, I. and Sadock, B, J. (eds). Comprehensive Textbook of Psychiatry. Fourth Edition. Baltimore, Williams & Wilkins, 1985.

[27] Lai, M. et al. You are what you eat, or are you? The challenges of translating high-fat-fed rodents to human obesity and diabetes. Nutr Diabetes. 2014 Sep 8;4:e135. doi: 10.1038/nutd.2014.30. Link: http://www.nature.com/nutd/journal/v4/n9/full/nutd201430a.html

[28] Ali, Z. et al. Animal research for type 2 diabetes mellitus, its limited translation for clinical benefit, and the way forward. Altern Lab Anim. 2018 Mar;46(1):13-22. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29553794

[29] Rogal, J. et al. Stem-cell based organ-on-a-chip models for diabetes research. Adv Drug Deliv Rev. 2019 Feb 1;140:101-128. doi: 10.1016/j.addr.2018.10.010. Epub 2018 Oct 22. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30359630

[30] Computers outperform lab rats in detecting toxic chemicals. EurekAlert, AAAS, 16 feb 2018. Link: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-02/s-ms-col021618.php

[31] Jorfi, M. et al. Human Neurospheroid Arrays for In Vitro Studies of Alzheimer’s Disease. Sci Rep. 2018 Feb 5;8(1):2450. doi: 10.1038/s41598-018-20436-8. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29402979

[32] Kenna, J, G. Human biology-based drug safety evaluation: scientific rationale, current status and future challenges. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017 May;13(5):567-574. doi: 10.1080/17425255.2017.1290082. Epub 2017 Feb 14. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28150517

[33] Biomed 21. Link: https://biomed21.org/

[34] Seyhan, A. Lost in Translation – the challenges with the use of animal models in translational research. In: Carini, C. et al. Handbook of Biomarkers and Precision Medicine. CRC Press, 2019 (chap. 2.1)

[35] Lanzoni, A. et al. (2019) Advancing human health risk assessment. EFSA Journal, Volume 17, Issue S1. Link: https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2903/j.efsa.2019.e170712

[36] Cavero, I. et al. Human organotypic bioconstructs from organ-on-chip devices for human-predictive biological insights on drug candidates. Expert Opin Drug Saf. 2019 Aug;18(8):651-677. doi: 10.1080/14740338.2019.1634689. Epub 2019 Jul 3. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/312683

Sulla ”sperimentazione animale” il Prof. Mucelli auspica un dialogo trasparente, onesto e costruttivo. Chiede troppo?

Su questo blog avevo già avuto modo di discutere riguardo ad uno schema dialettico a cui sovente ricorrono quelle persone che non avendo validi contenuti da rappresentare a sostegno delle proprie ragioni in risposta ad un interlocutore, e all’argomento da questo indicato, ripiegano su una delle più classiche fallacie logiche, l’argomento ad hominem [1]. Che cos’è l’attacco ad hominem? In sostanza, si ”obietta” alle argomentazioni di qualcuno senza rispondergli nel merito ma attaccandolo personalmente, con lo scopo di indebolire la sua posizione [2].

Di seguito verranno illustrate affermazioni espresse da Gerardo D’Amico ed altri sul conto del Prof. Roberto Mucelli come esempio di questo evidente difetto nel ragionamento logico.

Oggetto delle dichiarazioni? Ancora una volta, il delicato, complesso e sensibile tema della ”sperimentazione animale”.

Chi è Gerardo D’Amico? E chi è Roberto Mucelli?

Il primo, come riporta wikipedia, è un giornalista e scrittore italiano, laureato in scienze politiche, che vanta esperienze professionali in diverse testate ed anche in RAI [3].

 

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Il secondo è uno Psicologo Clinico e Psicoterapeuta Psicoanalitico italiano, regolarmente iscritto all’Ordine degli Psicologi del Lazio, che annovera tra le sue esperienze professionali anche il ruolo di Professore a contratto di Bioetica e di Modelli Clinici delle Dipendenze presso la Scuola di Specializzazione in Psicologia clinica della Facoltà di Medicina e Psicologia, Sapienza Università di Roma [4].

 

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Gerardo D’Amico, inoltre, risulta tra i fondatori del cosiddetto ”patto trasversale per la scienza” (gruppo di cui fa parte anche Giulia Corsini, medico veterinario già membro dell’associazione ”pro-test Italia”) di cui tra i propositi vi sarebbe la dichiarata ”corretta informazione scientifica” anche per quanto concerne la ”sperimentazione animale” [5].

 

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Veniamo al dunque.

D’Amico, sul suo profilo facebook, postando un articolo a firma del Prof. Mucelli pubblicato lo scorso mese di agosto sulla Gazzetta di Parma, ha affermato:

”Sulla Gazzetta di Parma esce oggi questa lettera, inviata da uno psicologo che “insegna gratuitamente” all’Università Sapienza di Roma, anche se si firma come fosse un docente o almeno questo appare.

È una lettera molto istruttiva, di come stiamo messi a metodo scientifico nel nostro Paese: e non solo da parte degli “spazzacamini” che lo psicologo vorrebbe coinvolgere nel l’analisi di un protocollo scientifico, indignandosi per la loro esclusione. La lettera ci dice quale sia l’approccio al metodo scientifico di chi, pur non essendo medico, biologo, bio ingegnere, farmacista o altra specialistica applicata alla ricerca di laboratorio, pur dovrebbe averne sentito qualcosa, di protocolli e metodologia scientifica, frequentando seppur in prestito e gratuitamente le aule della Università Sapienza.

Lo psicologo si chiede innanzitutto perché non si faccia una bella discussione pubblica del protocollo approvato prima delle università di Torino e Parma, col via libera dei rispettivi comitati etici, poi a livello europeo, infine dal Consiglio Superiore di Sanità.

Perché i vari passaggi scientifici non vengono discussi e ricevono l’approvazione anche del salumiere, del fruttivendolo e naturalmente dagli psicologi?

Perché i ricercatori in questione “rifiutano il confronto scientifico”? Che sarebbe quello col salumiere e lo psicologo, visto che i loro pari, quelli che la ricerca biomedica la fanno, il loro percorso scientifico lo hanno valutato, ci si sono confrontati e li hanno autorizzati.

Perché, si indigna lo psicologo, si usano i soldi delle sue tasse per mettere in piedi una ricerca scientifica che potrebbe essere fatta con il computer e le tecniche di neuro-imaging, una bella risonanza magnetica e nessuno si sarebbe fatto male?

Ecco, perché la comunità scientifica italiana e chi in Europa ha dato il via libera non ci ha pensato? Forse perché c’è qualcuno che vuole sperperare soldi, o peggio ancora qualcuno che gode ad accecare macachi, visto che la natura umana “è crudele”.

Eccolo, lo stato dell’arte della comprensione tecnico scientifica di alcuni, nel nostro Paese.”

 

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Cominciamo col dire che, per quanto riguarda qualifiche ed esperienze professionali, sarebbe bastato verificare in rete eventuali riscontri sui corsi che Roberto Mucelli come docente a contratto ha condotto presso la summenzionata Università La Sapienza, proprio come ho fatto io e come sarebbe stato in grado di fare, credo, anche un adolescente con qualche approccio di base con il mondo del web. Pertanto, illazioni velate (ma neanche tanto) sul conto del predetto Mucelli, riportate ad esempio anche sulle pagine facebook di associazioni favorevoli all’utilizzo di animali nella ricerca come ”pro-test Italia”, risultano alquanto di cattivo gusto.

 

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Fatta questa premessa, di seguito verrà indicato l’articolo oggetto delle considerazioni chiaramente sarcastiche e ciniche di Gerardo D’Amico (si consiglia di ingrandire l’immagine sotto riportata per visualizzare meglio i contenuti).

 

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Chi ha letto attentamente quanto espresso dal Prof. Mucelli nell’articolo in questione non potrà non notare che le sue riflessioni sono state con tutta evidenza strumentalizzate dal D’Amico. Intanto verrebbe da chiedersi per quali precise ed ovvie ragioni Mucelli, in qualità di psicologo e psicoterapeuta, non essendo dunque nè medico, nè biologo o bio ingegnere o farmacista, non abbia diritto di esprimere liberamente le sue opinioni e partecipare ad un dibattito pubblico che vede coinvolte all’occorrenza anche altre figure, come lui stesso, estranee alla ricerca biomedica (ad esempio giornalisti polemici laureati in scienze politiche). Forse D’Amico non è al corrente che una parte tutt’altro che irrilevante della ”sperimentazione animale” è stata storicamente condotta anche in ambito psicologico, non senza ricevere serie e motivate critiche da parte di stimati esponenti della comunità scientifica. Infatti, Shapiro, ad esempio, in riferimento al contributo degli studi animali per quanto riguarda lo sviluppo di validi trattamenti terapeutici in quest’area di ricerca, ha dichiarato:

”quasi tutte le principali terapie si sono sviluppate al di fuori ed indipendentemente dal laboratorio animale.” [5]

Per quale lapalissiano motivo dunque il giornalista, nonchè co-fondatore del ”patto trasversale per la scienza”, D’Amico ritiene, forse, a differenza di Mucelli, di poter esprimere considerazioni su metodo scientifico e ricerca biomedica?

Penso sia oltremodo chiaro ed evidente il senso delle considerazioni di Mucelli. L’umile ”spazzacamino” a cui allude lo psicologo nel suo articolo non viene certamente indicato come soggetto chiamato a discutere in termini tecnici di complessi protocolli di ricerca che vedranno impegnate equipe di studiosi, ma come parte di quella società che vuole porre domande legittime su un qualcosa che, in linea teorica, dovrebbe avere ricadute di pubblico interesse e che quindi potenzialmente potrebbe riguardare chiunque. Dove sarebbe l’assurdità nel rivendicare il diritto alla partecipazione ad un dialogo comune, costruttivo, trasparente e chiarificatore? Immagino che lo stesso D’Amico questo diritto lo rivendichi anche per se stesso. Forse risulterà interessante al predetto giornalista rilevare che, al di fuori di facebook, proprio gli addetti ai lavori della comunità di ricerca biomedica impegnati negli studi animali riconoscono e promuovono il diritto dell’opinione pubblica (anche in qualità di parte attiva e tutt’altro che marginale nell’erogazione di quei preziosi e considerevoli finanziamenti che la ricerca riceve) di verificare in che modo viene condotta la ”sperimentazione animale” e partecipare al dialogo sociale su questo tema. Ad esempio, lo statunitense National Research Council – Committee on Recognition and Alleviation of Pain in Laboratory Animals ha affermato a tal riguardo:

”La maggior parte della ricerca che utilizza animali è a beneficio diretto o indiretto della società. Inoltre, gran parte della ricerca condotta su animali è finanziata, direttamente o indirettamente, dal pubblico. Per entrambi questi motivi, il pubblico ha il diritto e la responsabilità di discutere su come viene condotta la ricerca su animali. Il pubblico si aspetta che la sperimentazione animale sia non solo scientificamente giustificabile e valida, ma anche umana.” [6]

In maniera simile, la Dr.ssa Kay Davies, impegnata negli studi animali sulla distrofia muscolare di Duchenne (DMD), sulle pagine della prestigiosa rivista scientifica Nature ha dichiarato:

”È estremamente importante che la ricerca sia altamente regolamentata e che si abbia una discussione aperta ed onesta a riguardo. Come per tutte le ricerche, gli esperimenti che coinvolgono animali non dovrebbero procedere senza il consenso generale della società.” [7]

Sempre su facebook, impegnato in un’altra discussione su un post pubblico visibile sul profilo di una terza persona, inerentemente alle ricerche che verranno condotte su alcuni esemplari di macachi da ricercatori appartenenti alle Università di Torino e Parma, D’Amico ha espresso affermazioni ugualmente discutibili, affermazioni da cui trapela un grado di conoscenza della materia trattata non proprio coerente con quel livello di preparazione che dovrebbe essere sottinteso in chi fa parte di determinati gruppi che avanzano pretese su come dovrebbe essere formulata una ”corretta informazione scientifica” da destinare all’opinione pubblica.

 

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Interessanti gli esempi citati dal D’Amico. Forse lo stesso non è al corrente del fatto che se fosse dipeso dalle attuali normative in ambito regolatorio che richiedono determinati test tossicologici su ”modelli animali”, verosimilmente, l’aspirina, uno dei farmaci più utilizzati nella storia della medicina umana, non sarebbe stata autorizzata a procedere agli studi di sperimentazione umana (trial clinici) in quanto tossica per i feti degli animali gravidi su cui viene sperimentata (inclusi roditori e primati non-umani). Al contrario, negli esseri umani, l’aspirina, al dosaggio clinico prescritto, viene utilizzata ANCHE in gravidanza. Un’evidente quanto emblematica discrepanza di esiti tra specie diverse [8]. Ah. Ai ”pro-sperimentazione animale” che dovessero obiettare che negli animali l’aspirina viene testata ad alte dosi ma nella pratica clinica viene prescritta a basso dosaggio alle donne in gestazione, si ricorda che la comune prassi tossicologica sperimentale comporta il tentativo di estrapolazione da alte dosi negli animali a basse dosi negli esseri umani (per opportuna conoscenza).

Gli antidolorifici?

”L’astuta osservazione clinica ha rivelato molti altri inaspettati effetti terapeutici, per esempio l’efficacia di farmaci antidepressivi ed antiepilettici nel trattare certi stati del dolore.” [9].

Dunque, la disponibilità clinica di alcuni farmaci destinati al trattamento di alcuni stati dolorifici non è il frutto del tradizionale modello di ricerca e sviluppo incentrato su studi condotti su ”modelli animali”, ma si deve essenzialmente ad osservazioni dirette del paziente ad opera di medici particolarmente attenti. E questo dato trova conferma in letteratura.

Ora, a mio modestissimo parere, certamente ANCHE i giornalisti devono trovare spazio nelle more del dibattito sociale sull’utilizzo di animali nella ricerca, con l’augurio che il loro contributo, certamente fondamentale come canale di comunicazione con l’opinione pubblica, sia edificato su riscontri oggettivi e scevro da ogni genere di faziosità. Dico questo sulla base di quello che si evince da alcune evidenze. Infatti, uno studio pubblicato sullo storico, illustre British Medical Journal, analizzando un campione di comunicati stampa accademici, ha rilevato che più di 1/3 delle notizie relative alle implicazioni che gli studi animali potrebbero avere sul miglioramento della salute umana è fortemente esagerato [10-11].

Ci rifletta D’Amico. Se poi dovesse ritenere che, almeno per quanto riguarda la ”sperimentazione animale”, ”lo stato dell’arte della comprensione tecnico scientifica” da lui maturato nel corso degli anni sia tale da permettergli di ignorare determinati riscontri, allora continui pure a mettere in discussione le considerazioni altrui più che trovare un terreno comune di incontro dove provare a costruire un confronto razionale e proficuo. Ne ha senza dubbio diritto e facoltà, almeno per quanto mi riguarda.

 

Alfredo Lio

 

15 settembre 2019

 

Bibliografia:

[1] Lio, A. Quando l’attacco alla persona, in mancanza di validi e fondati argomenti, diventa un biglietto da visita. Science News Live, 2 gennaio 2018. Link: https://alfredolio.wordpress.com/2018/01/02/quando-lattacco-alla-persona-in-mancanza-di-validi-e-fondati-argomenti-diventa-un-biglietto-da-visita/

[2] Manuale per una sana conversazione. Il Post, 3 gennaio 2014. Link: https://www.ilpost.it/2014/01/03/lista-fallacie-logiche/

[3] Gerardo D’Amico. Wikipedia. Link: https://it.wikipedia.org/wiki/Gerardo_D%27Amico

[4] Roberto Mucelli. Ordine Psicologi Lazio. Link: https://www.ordinepsicologilazio.it/albo/https-www-ordinepsicologilazio-it-albo-robertomucelli/

[5] Shapiro, K, J. Animal Models of Human PsychologyCritique of Science, Ethics, and Policy. Hogrefe & Huber, 1998.

[6] National Research Council (US) Committee on Recognition and Alleviation of Pain in Laboratory Animals. Recognition and Alleviation of Pain in Laboratory Animals. Washington (DC): National Academies Press (US);2009. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK32655/

[7] Davies, K. Keep the directive that protects research animals. Nature. 2015 May 7;521(7550):7. doi: 10.1038/521007a. Link: https://www.nature.com/news/keep-the-directive-that-protects-research-animals-1.17479

[8] Hartung, T. Per aspirin ad astra… Altern Lab Anim. 2009 Dec;37 Suppl 2:45-7. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/20105011/

[9] Rang, H, P. The development of the pharmaceutical industry. In: Hill, R, G. Drug Discovery and Development – E-Book: Technology in Transition. Elsevier Health SciencesJul 20, 2012 (chap 1, pag. 13).

[10] Summer, P. et al. The association between exaggeration in health related science news and academic press releases: retrospective observational study. BMJ 2014;349:g7015. Link: https://www.bmj.com/content/349/bmj.g7015

[11] Haelle, T. Health News Exaggeration In Press Releases Just One Piece Of The Problem. Forbes, Dec 11, 2014. Link: https://www.forbes.com/sites/tarahaelle/2014/12/11/health-news-exaggeration-in-press-releases-just-one-piece-of-the-problem/#3d02f1a34ba4

”Indovina chi viene a cena”, ”sperimentazione animale” e le asserzioni di Giulia Corsini. Facciamo chiarezza.

Quasi un anno fa, sul blog noto come ”butac”, è apparso un articolo a firma Giulia Corsini, medico veterinario già membro dell’associazione favorevole all’utilizzo di animali nella ricerca scientifica denominata ”pro-test Italia” e aderente al cosiddetto ”patto trasversale per la scienza”, dove la stessa rappresentava alcune sue considerazioni su una puntata della nota trasmissione ”indovina chi viene a cena” (in onda su Rai3 e condotta da Sabrina Giannini) [1]. Gli argomenti trattati nella suddetta puntata riguardavano il divieto di ricerca sugli scimpanzé negli Stati Uniti d’America, lo scandalo Dieselgate, le ricerche sull’Aspartame condotte dall’Istituto Ramazzini e i Minibrains (nuove biotecnologie in vitro atte a modellare aspetti salienti patologici umani e testare eventuali farmaci sperimentali).

L’analisi della Dr.ssa Corsini iniziava col prendere in esame il divieto statunitense di sperimentazione su scimpanzè:

”Bisogna comprendere secondo quali criteri il Committee del National Research Council abbia considerato non più necessaria la ricerca sugli scimpanzé negli Stati Uniti. Non vuole dire che la ricerca su questi animali non abbia contribuito in maniera significativa alla scienza.

Il comitato ha stabilito che potrebbe essere giustificabile una ricerca su tale modello solo se contribuisca significativamente alla salute pubblica, se non si possa sperimentare sull’uomo per motivi etici e non esistano altri modelli (animali e non) che possano essere impiegati al posto degli scimpanzé. La somiglianza degli scimpanzé con gli uomini li rende modelli importanti per certi tipi di ricerche ma richiede anche che ci siano motivi davvero importanti per usarli.

Il motivo per cui è stata abbandonata la ricerca sugli scimpanzé è dunque di natura etica, poiché si è deciso di integrarli nella sfera morale umana proprio in virtù della grossa somiglianza con l’uomo.”

Quanto riferito non è del tutto corretto. Vediamo perchè.

Nel 2011, a seguito di un’inchiesta del Congresso degli Stati Uniti d’America e di una richiesta da parte dei National Institutes of Health (la più importante istituzione degli U.S.A. in fatto di ricerca biomedica, quella responsabile dell’erogazione dei fondi), l’Institute of Medicine (IOM) ed il National Research Council (NRC) organizzarono un comitato scientifico con il compito di valutare se l’impiego di scimpanzè nella ricerca biomedica e comportamentale fosse ancora necessario o meno [2].

A tale scopo, questo comitato elaborò dei principi da seguire e su cui sarebbero state edificate le valutazioni tese a giustificare un eventuale utilizzo di questi animali:

1. Le conoscenze acquisite (dagli studi su scimpanzè, ndr) devono essere necessarie per migliorare la salute della società;

2. Non ci deve essere nessun altro modello di ricerca attraverso il quale le conoscenze possano essere ottenute, e la ricerca non può essere condotta in maniera etica su soggetti umani; 

3. Gli animali utilizzati nella ricerca proposta devono essere mantenuti in ambienti fisici e sociali etologicamente appropriati o in habitat naturali. 

Alla luce di quanto appurato, e tenendo conto delle linee guida sopra indicate, il comitato giunse alla conclusione che:

”Sebbene lo scimpanzé sia stato in passato un prezioso modello animale per la ricerca, oggi giorno buona parte della ricerca biomedica condotta su scimpanzè non risulta necessaria, in base ai criteri stabiliti dal comitato.”

Lo stesso comitato precisava però che il ricorso all’utilizzo di scimpanzè sarebbe potuto essere nuovamente giustificato per eventuali ricerche future (secondo certi scenari ipotizzati) ed anche per alcune presenti (eccezioni specificate):

  • anticorpi monoclonali già in fase di sviluppo
  • ricerche su epatite C (HCV)

C’è da dire che il comitato in questione, inerentemente alle ricerche sull’epatite C, si dichiarò ”incapace” di raggiungere un consenso unanime sull’opportunità di indicare come ”ancora necessari” gli studi su scimpanzè per quanto riguarda lo sviluppo di un potenziale vaccino, mettendo dunque in forte discussione il valore degli studi su questo ”modello animale” (anche) per questa specifica area di ricerca.

Questa ammissione è particolarmente indicativa, dato che, ad un’attenta esamina di quanto si evince in letteratura per quanto riguarda proprio le ricerche sull’epatite C e sullo sviluppo degli anticorpi monoclonali, gli studi condotti su scimpanzè si sono rivelati di scarsa utilità considerando la (non)disponibilità di trattamenti clinico-terapeutici efficaci e sicuri [3-4-5-6-7]. Non che per altre aree di studio, ad esempio oncologia [8] e HIV [4-9], le ricerche su scimpanzè si siano dimostrate nettamente più produttive in termini di risultati utili, tutt’altro. Questo dato viene ampiamente confermato in letteratura, anche nei principali testi di riferimento per l’utilizzo dei modelli animali (scritti da alcuni dei più stimati ricercatori ”pro sperimentazione animale”):

”Sebbene si possa essere tentati di presumere che l’estrapolazione da una specie animale all’essere umano sia tanto migliore quanto più questa specie somigli all’essere umano (high fidelity), la vicinanza filogenetica, come rilevata nei modelli primati non-umani, non è una garanzia per la validità dell’estrapolazione, come dimostrato dal fallimentare modello scimpanzè nella ricerca sulla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).” [9]

In effetti, review della letteratura indicano  che gli studi su scimpanzè hanno contribuito (al meglio) solo marginalmente allo sviluppo medico-terapeutico umano. L’85% delle ricerche eseguite su questo “modello animale”  tra il 1995 e il 2004 o è stato citato da pubblicazioni che non riferivano di progressi medici umani o non è stato citato affatto. Il restante 15% circa (14,7%) di questi studi è stato citato da 27 articoli in cui gli abstract indicavano metodi ben sviluppati come contrasto a patologie umane. Tuttavia, da un esame più dettagliato è emerso che studi in vitro, studi epidemiologici e clinici su esseri umani, saggi molecolari e studi genomici hanno contribuito maggiormente all’accennato progresso medico [10].

Giova far presente, inoltre, che il comitato scientifico statunitense subordinò valutazioni di natura etica, riguardo agli studi condotti su scimpanzè, a ragioni scientifiche:

”Né il costo dell’uso degli scimpanzé nella ricerca né le implicazioni etiche di tale uso erano specificamente a carico del comitato. Piuttosto, al comitato è stato chiesto il suo parere sulla necessità scientifica del modello scimpanzé per la ricerca biomedica e comportamentale […] L’opinione del comitato è che la vicinanza genetica dello scimpanzé agli esseri umani e le conseguenti caratteristiche biologiche e comportamentali non solo lo rendono una specie unicamente preziosa per alcuni tipi di ricerca, ma richiedono anche una maggiore giustificazione per condurre ricerche utilizzando questo modello animale.”

Credo siano abbastanza chiare le ragioni indicate dal summenzionato organismo scientifico che ha valutato la necessità degli studi condotti su scimpanzè nella ricerca biomedica. E’ vero che anche ragioni etiche sono state tenute in conto dal comitato in questione, ma questi motivi, come detto, erano dichiaratamente dipendenti (cioè condizionati, subalterni) da necessità di tipo scientifico onde giustificare il ricorso all’utilizzo di scimpanzè nella ricerca. Questo è quanto.

Quindi, affermare che il predetto comitato abbia ritenuto non più necessaria la stragrande maggioranza delle ricerche su scimpanzè sulla base di motivazioni prettamente etiche, come asserito da Giulia Corsini, non è corretto e risulta fuorviante… e tanto pure.

Ulteriori considerazioni proposte dalla Dr.ssa Corsini degne di essere valutate sono quelle in cui la stessa sembra sottintendere la rilevanza umana degli studi tossicologici condotti su roditori, come quelli di cancerogenesi e della tossicità riproduttiva e dello sviluppo:

”Come modello virtuoso di sperimentazione animale Sabrina Giannini ha deciso di intervistare Fiorella Belpoggi per l’Istituto Ramazzini di Bologna (di cui abbiamo già parlato qui e qui), la quale promuove uno studio dell’Istituto, di cui è coautrice, che evidenzierebbe la cancerogenicità dell’aspartame, sostenendo che l’EFSA non lo avesse preso in considerazione. L’EFSA è l’Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare, un organismo indipendente composto da esperti che si occupa di esprimere pareri scientifici sulla sicurezza dei prodotti alimentari. Sull’aspartame ha fatto una review sistematica analizzando tutti gli studi condotti sull’argomento e non ha solo analizzato lo studio, ma ha anche risposto, ancora nel lontano 2006, ritenendo che non esistesse una correlazione dose-risposta significativa e che l’incidenza di alterazioni infiammatorie nel modello scelto non lo rendesse affatto adeguato[5]. 
La Belpoggi sostiene che l’erronea metodologia nelle ricerche condotte da altri enti riguarderebbe il periodo di esposizione degli animali alla sostanza in analisi, “quando i ratti avrebbero 6-8 settimane (che corrisponderebbero a 15-18 anni umani) e si protrarrebbero fino a 2 anni (50-60 anni nell’uomo) ignorando il fatto che l’80% dei tumori insorgerebbero dopo questa età e in tal modo si perderebbe la sensibilità del modello sperimentale”. In realtà esistono tra quelli citati dall’EFSA studi proprio sull’aspartame condotti addirittura su due generazioni di ratti, studi condotti nel periodo perinatale e durante la gravidanza su ratti, topi e scimmie (citati nel capitolo “Reproductive and developmental toxicity of aspartame” e seguenti).
Le linee guida OECD (che sono sempre in aggiornamento e non sono di certo ferme agli anni Ottanta) raccomandano di estendere gli studi fino e non oltre ai due anni nel ratto, siccome nell’ultimo periodo della vita degli animali esiste un aumento dell’incidenza di tutta una serie di patologie che possono agire come un fattore confondente nell’interpretazione dei risultati.
Se questo non bastasse per dipanare i dubbi attuali, l’EFSA cita anche importanti studi epidemiologici sull’uomo e l’insieme delle numerose ricerche in vitro, in vivo e gli studi retrospettivi hanno permesso di esprimere il parere sulla questione.”

Risulterà interessante al lettore rilevare che oggi giorno, in letteratura, tanto il tradizionale saggio biologico in vivo di cancerogenesi (2-year rodent carcinogenicity bioassay) quanto gli studi sulla tossicità riproduttiva e dello sviluppo vengono generalmente considerati di scarsa rilevanza umana, dato ampiamente confermato anche in quei paper pubblicati sulla rivista dell’EFSA (si, la stessa EFSA citata da Giulia Corsini) [11-12-13].

 

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Ultimo punto dell’articolo di Giulia Corsini su cui intendo rappresentare un’ulteriore, opportuna delucidazione. La signora dichiara:

”Sabrina Giannini afferma ripetutamente che la sperimentazione animale non è attendibile e che alla fine bisognerebbe testare sull’uomo.”

No Dr.ssa Corsini. A sostenere che gli studi animali siano inattendibili per gli esiti umani di riferimento (quanto meno il più delle volte), rappresentando una delle ragioni principali alla base dell’elevatissimo (e costosissimo) tasso di fallimento registrato nel processo di sviluppo farmacologico, non è unicamente Sabrina Giannini, ma una parte sempre più consistente, rilevante e significativa della comunità scientifica biomedica e tossicologia e non sulla base di una mera opinione (forse anche viziata da interessi di sorta: ”secondo me/secondo noi la s.a. è ancora fondamentale”), ma in considerazione di dati e riscontri oggettivi ed inequivocabili largamente documentati [14-15-16-17-18].

Ora ne è al corrente anche lei.

Alfredo Lio

03 settembre 2019

Bibliografia:

[1] Corsini, G. Indovina chi viene a cena e la sperimentazione animale. Butac, 20/11/2018. Link: https://www.butac.it/indovina-chi-viene-a-cena-e-la-sperimentazione-animale/

[2] Chimpazees in Biomedical and Behavioral Research: Assessing the Necessity. Commitee of National Research Council (2011). Link: https://www.nap.edu/read/13257/chapter/2

[3] Bailey, J. An assessment of the use of chimpanzees in hepatitis C research past, present and future: 2. Alternative replacement methods. Altern Lab Anim. 2010 Dec;38(6):471-94. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21275471

[4] Experimental use of nonhuman primates is not a simple problem. Nat Med. 2008 Oct;14(10):1012-1013; discussion 1012-3. doi: 10.1038/nm1008-1011a.

[5] Bettauer, R, H. Chimpanzees in hepatitis C virus research: 1998–2007. J Med Primatol. 2010 Feb;39(1):9-23. doi: 10.1111/j.1600-0684.2009.00390.x. Epub 2009 Nov 9. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19900169

[6] Bettauer, R, H. Systematic review of chimpanzee use in monoclonal antibody research and drug development: 1981-2010. ALTEX. 2011;28(2):103-16. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21625827

[7] Rowan, A. et al. End invasive chimp research now. Nature. 2011 Jul 20;475(7356):296. doi: 10.1038/475296a. Link: https://www.nature.com/articles/475296a

[8] Bailey, J. An examination of chimpanzee use in human cancer research. Altern Lab Anim. 2009 Sep;37(4):399-416. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19807212

[9] Hau, J. et al. Handbook of Laboratory Animal Science. Second Edition: Animal Models, Volume 2. CRC Press, 26 dic 2002 (pag. 3).

[10] Knight, A. The poor contribution of chimpanzee experiments to biomedical progress. J Appl Anim Welf Sci. 2007;10(4):281-308. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17970631

[11] Goodman, J, I. Goodbye to the bioassay. Toxicol Res (Camb). 2018 Feb 6;7(4):558-564. doi: 10.1039/c8tx00004b. eCollection 2018 Jul 1. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30090606

[12] Schmidt, B, Z. et al. In vitro acute and developmental neurotoxicity screening: an overview of cellular platforms and high-throughput technical possibilities. Arch Toxicol. 2016 Aug 4. DOI: 10.1007/s00204-016-1805-9. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27492622

[13] Lanzoni, A. et al. (2019) Advancing human health risk assessment. EFSA Journal, Volume 17, Issue S1. Link: https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.2903/j.efsa.2019.e170712

[14] Holmes, A, M. et al. Animal models of asthma: value, limitations and opportunities for alternative approaches. Drug Discov Today. 2011 Aug;16(15-16):659-70. doi: 10.1016/j.drudis.2011.05.014. Epub 2011 Jun 23. Link: http://csmres.co.uk/cs.public.upd/article-downloads/Holmes.pdf

[15] Huh, D. et al. A human disease model of drug toxicity-induced pulmonary edema in a lung-on-a-chip microdevice. Sci Transl Med. 2012 Nov 7;4(159):159ra147. doi: 10.1126/scitranslmed.3004249. Link: https://pdfs.semanticscholar.org/1d83/dc22a91f04ff2b076870b98fdc1fbf554094.pdf

[16] Materne, E, M. et al. A multi-organ chip co-culture of neurospheres and liver equivalents for long-term substance testing. J Biotechnol. 2015 Feb 9. pii: S0168-1656(15)00045-0. doi: 10.1016/j.jbiotec.2015.02.002. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25678136

[17] Mathur, A. et al. Human iPSC-based cardiac microphysiological system for drug screening applications. Sci Rep. 2015 Mar 9;5:8883. doi: 10.1038/srep08883. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25748532

[18] Bahinski, A. Human Organs on Chips: Opportunities and Challenges for Personalized Drug Development. Society of Toxicology (MASOT), Fall 2018 Scientific Meeting. Sheraton Edison Hotel, Raritan Center, Edison, NJ (U.S.A.). Link: http://www.toxicology.org/groups/rc/MidAtlantic/docs/MASOT_Fall_2018_Program.pdf 

”Sperimentazione Animale”: autorizzata quasi sempre, verificata quasi mai.

Molte volte, discutendo di ”sperimentazione animale”, uno degli argomenti che vengono rappresentati da chi è favorevole a questa metodologia di ricerca sperimentale è che i test condotti su  animali prima di essere eseguiti vengono sottoposti al vaglio di determinati organismi ed istituzioni che ne analizzano gli aspetti sia sotto un punto di vista etico che scientifico, organismi ed istituzioni italiane, ad esempio, come quello Preposto al Benessere Animale (OPBA) e il Ministero della Salute.

Ultimamente, per esempio, il Prof. Marco Tamietto, accademico torinese, in riferimento al progetto ”Lightup” che contempla l’utilizzo di primati non-umani della specie macachi, ha dichiarato:

”Abbiamo interpellato gli esperti indipendenti del comitato etico dell’Unione Europea, dei comitati etici delle Università coinvolte e del Ministero della Salute. Hanno risposto che non si poteva fare a meno della sperimentazione animale e che i macachi sono l’unica specie adatta. Per alcuni ambiti di ricerca non sono disponibili valide metodologie alternative rispetto all’uso di primati. Senza la ricerca su questi animali, per esempio, oggi non avremmo la stimolazione cerebrale profonda per trattare con successo il morbo di Parkinson.” [1]

Quanto asserito dal summenzionato Tamietto risulta discutibile su diversi livelli.

Vediamo perchè.

  1. Benchè spesso indicata dai ”pro-s.a.” come un classico esempio di traduzione di successo dagli studi animali alla pratica clinica umana, non è del tutto chiaro come lo sviluppo della stimolazione cerebrale profonda per il trattamento della malattia di Parkinson possa essere esclusivamente riconosciuto alle ricerche condotte su primati non-umani. Infatti, da review della letteratura scientifica su questo caso in particolare è emerso che:

”L’osservazione umana, autopsie, prove chirurgiche ed errori, progressi
in ingegneria e informatica, così come la serendipità (casualità, ndr), hanno contribuito notevolmente allo sviluppo della stimolazione cerebrale profonda.” [2]

2.  Sebbene la stimolazione cerebrale profonda aiuti in una qualche misura i malati affetti da Parkinson, ad oggi non risulta disponibile,  purtroppo, nessuna cura in grado di riabilitare da questa condizione patologica neurodegenerativa [3-4].

3. Proprio l’utilizzo di ”modelli animali” viene oggi riconosciuto come uno dei fattori principali che ha seriamente ostacolato lo sviluppo di valide ed efficienti terapie per il trattamento della malattia di Parkinson [5-6], ecco perchè viene sempre più auspicata e sollecitata l’adozione di nuove biotecnologie incentrate sulla biologia umana capaci di ovviare alle acclarate carenze dei ”modelli animali” [6-7].

6

Comitati etici, autorizzazioni, rapporto costi-benefici. 

Per quanto riguarda il rapporto costi(danni subiti dagli animali)/benefici, da valutare di volta in volta nei vari progetti di ricerca che contemplano l’utilizzo di animali vivi a (presunto) beneficio della specie umana, si rimanda a quanto è emerso chiaramente da una recente review [8]. Quasi 40 anni di studi animali approvati. Livello di danno agli animali rilevato nelle procedure analizzate classificato in molti casi come ”grave”. Meno del 7% degli studi si è rivelato come ”giustificabile” in termini di rapporto costi/benefici.

Un’analisi ancora più recente, prendendo in esame la situazione tedesca tra il 2015 e il 2017, ha rilevato che meno dell’1% di richieste di procedure sperimentali condotte con animali vivi è stato rigettato dagli organismi competenti:

”Secondo la legge tedesca sulla protezione degli animali, una richiesta ad eseguire esperimenti su animali può essere approvata solo nel caso in cui si ritenga indispensabile per gli scopi specificati e se il dolore, la sofferenza o il danno causati agli animali durante l’esperimento siano eticamente giustificabili (Germania, 2018). In Germania, i permessi per eseguire esperimenti su animali vengono rilasciati dall’autorità preposta del rispettivo stato federale. L’autorità può approvare o respingere le domande o stabilire condizioni per l’approvazione […] La nostra analisi dei dati disponibili sulle domande presentate alle autorità tedesche per il rilascio delle autorizzazioni nel periodo 2015-2017 mostra che meno dell’1% delle richieste per eseguire esperimenti su animali è stato respinto dalle autorità in questione in uno degli anni analizzati: nel 2015 sono state presentate in Germania 2.534 richieste di esperimenti su animali, di cui 18 respinte (0,71%). Nel 2016, 23 domande su 2.567 sono state respinte (0,9%) e nel 2017, 12 domande su 1.995 sono state respinte (0,6%). Il range dei tassi di rifiuto dei singoli stati federali è stato in media dello 0,75% nei tre anni (range compreso tra 0 e 3,32%). Il basso numero di esperimenti su animali respinti in tutti gli stati federali della Germania mostra che le proposte di esperimenti sugli animali vengono molto raramente respinte. Una delle ragioni principali di ciò potrebbe essere che la legge tedesca sulla protezione degli animali fornisce una generosa definizione degli scopi per i quali può essere eseguito un esperimento. Questo, unitamente alla limitazione della competenza dell’autorità di rilascio delle licenze a mero controllo di plausibilità, offre alle autorità un controllo limitato sul rifiuto di un esperimento su animali, che in pratica riduce il processo di approvazione a una questione di forma.” [9]

Opportuno ricordare che le normative tedesche in materia di benessere ed utilizzo di animali per fini scientifici sono simili a quelle di tutti gli altri paesi della Comunità Europea, avendo la Germania, come ogni altro paese membro dell’UE, recepito la Direttiva Comunitaria 2010/63/EU.

Altrove nel mondo le cose non risultano tanto diverse.

La Prof.ssa Azra Raza, Dirigente del prestigioso Mds Center della Columbia University di New York, U.S.A., dove si studiano le rare sindromi mielodisplastiche, che possono degenerare in leucemia acuta, e Docente universitaria di Medicina, vincitrice nel 2012 del premio Hope Award for Cancer Research, per quanto riguarda la composizione e l’orientamento delle autorità statunitensi deputate al rilascio di importanti finanziamenti e delle autorizzazioni in materia di ”sperimentazione animale”, ha riferito che:

Troppi laboratori eminenti ed illustri ricercatori hanno dedicato tutta la vita allo studio delle malattie maligne nei modelli di topo e sono loro che esaminano i rispettivi grant e decidono dove il denaro dei NIH (National Institutes of Health, l’istituzione statunitense più importante in fatto di ricerca biomedica, quella responsabile per l’erogazione di fondi alla ricerca, ndr) debba essere investito. Essi non sono disposti ad accettare che i modelli di topo sono sostanzialmente privi di valore per la maggior parte delle terapie anti-cancro.” [10]

Uno studio del 2016 ha analizzato 1277 richieste per progetti di sperimentazione animale approvati in Svizzera nel 2008, 2010 e 2012. Alla luce di tutti i dati presi in esame e dei risultati rilevati, gli autori hanno concluso che le richieste di autorizzazioni per gli studi animali vengono approvate spesso per ”implicita fiducia, più che per esplicita evidenza scientifica” [11]. Gli stessi ricercatori hanno dichiarato:

”I nostri risultati sollevano seri dubbi sull’attuale procedura di autorizzazione per gli esperimenti su animali, nonché sul processo di revisione tra pari per pubblicazioni scientifiche (peer review, ndr), e questo, nel lungo termine, potrebbe minare la credibilità della ricerca.”

A quanto detto si aggiunga quello che viene suggerito da una rigorosa revisione della letteratura a riguardo.

Fino all’1 marzo del 2007 risultavano pubblicate 20 revisioni sistematiche (systematic reviews) sulla capacità degli studi animali di rappresentare potenziali applicazioni cliniche per gli esseri umani; di queste 20 recensioni solo due, in via definitiva, hanno dimostrato una qualche utilità clinica degli studi animali, di cui una indicava risultati discutibili [12-13].

Una recente review ha confermato risultati ugualmente eloquenti:

su 100 abstract esaminati (50 da PubMed; 50 da Google Scholar) non è emersa alcuna concordanza di esiti, chiara e conclusiva, tra modelli animali ed esseri umani. Una bassa percentuale di abstract (20%) descriveva una concordanza limitata in procedure specifiche, ma questa concordanza veniva generalmente indicata con un invito ad interpretare i risultati rilevati con una certa cautela e la necessità di ulteriori studi clinici per fornire prove più convincenti per gli esseri umani.
Le specie utilizzate negli studi includevano, tra le altre, ratti, topi, conigli, gatti, cani, pecore, maiali e primati non-umani. Questi animali sono stati impiegati in una vasta gamma di aree di studio, tra cui diversi tipi di cancro, malattie cardiache, ictus, disturbi neurologici (ad es. Alzheimer e Parkinson), diabete, difetti ossei, terapia genica e ricerca su cellule staminali, per fornire alcuni esempi. Diverse pubblicazioni hanno analizzato come i dati ottenuti da modelli animali si siano tradotti successivamente negli esseri umani.
La grande maggioranza delle review esaminate (75%) ha riscontrato che la valutazione della risposta umana dai dati animali risulta significativamente limitata a causa di uno o più dei seguenti fattori:

  • differenze tra specie
  • mancanza di traduzione clinica
  • metodologia di scarsa qualità
  • publication bias

Quanto sopra è il risultato di una sopravvalutazione dei reali benefici ottenibili dagli studi animali nel tentativo di prevedere gli esiti umani di riferimento [14].

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”Attualmente, meta-analisi su larga scala di tossicologia, biodisponibilità ed efficacia farmacologica studiate su modelli animali rivelano una scioccante mancanza di potere predittivo rispetto ai dati umani. Di conseguenza, il Consiglio Nazionale delle Ricerche degli Stati Uniti ha raccomandato la sostituzione dei test animali con saggi in vitro basati su cellule umane e modellazione in silico di malattie e network.” [15]

 

Alfredo Lio

25 luglio 2019

Bibliografia:

[1] Coccorese, P. Macachi resi ciechi, il prof si difende: «Quante falsità contro di me, gli animali non rischiano nulla». Corriere della Sera – Corriere Torino, 13 giugno 2019. Link: https://torino.corriere.it/cronaca/19_giugno_13/macachi-resi-ciechi-prof-si-difende-quante-falsita-contro-me-animali-non-rischiano-nulla-dbbd50e0-8dc6-11e9-bd73-fad8388dc5ff.shtml?refresh_ce-cp

[2] Greek, R. and Hansen, L, A. The Development of Deep Brain Stimulation for Movement Disorders. J Clinic Res Bioeth 2012, 3:137. doi: 10.4172/2155-9627.1000137. Link: https://pdfs.semanticscholar.org/56b1/7f11ff665ec2c9fe1f99f1ac49d34a746a7a.pdf?_ga=2.33685025.1015296551.1564044587-74152552.1564044587

[3] National Institute of Neurological Disorders and Stroke (US NIH). Parkinson’s Disease: Hope Through Research. Date last modified: Tue, 2019-05-14. Link: https://www.ninds.nih.gov/disorders/patient-caregiver-education/hope-through-research/parkinsons-disease-hope-through-research

[4] Stoker, T, B. et al. Emerging Treatment Approaches for Parkinson’s Disease. Front Neurosci. 2018 Oct 8;12:693. doi: 10.3389/fnins.2018.00693. eCollection 2018. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30349448

[5] Athauda, D. and Foltynie, T. The ongoing pursuit of neuroprotective therapies in Parkinson disease. Nat Rev Neurol. 2015 Jan;11(1):25-40. doi: 10.1038/nrneurol.2014.226. Epub 2014 Dec 2. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25447485

[6] Marshall, L, J. and Willett, C. Parkinson’s disease research: adopting a more human perspective to accelerate advances. Drug Discov Today. 2018 Dec;23(12):1950-1961. doi: 10.1016/j.drudis.2018.09.010. Epub 2018 Sep 18. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30240875

[7] Lopes, J, M. Use More Human Cells and Tissues Rather Than Animal Models, Parkinson’s Study Urges. Parkinson’s News Today, October 2, 2018. Link: https://parkinsonsnewstoday.com/2018/10/02/use-human-cells-tissues-not-animals-parkinsons-study-urges/

[8] Pound, P. and Nicol, C, J. Retrospective harm benefit analysis of pre-clinical animal research for six treatment interventions. PLoS One. 2018 Mar 28;13(3):e0193758. doi: 10.1371/journal.pone.0193758. eCollection 2018. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29590200

[9] Strittmatter, S. (2019) “Applications for animal experiments are rarely rejected in Germany”, ALTEX – Alternatives to animal experimentation, 36(3), pp. 470-471. doi: 10.14573/altex.1906111. Link: https://www.altex.org/index.php/altex/article/view/1307

[10] Raza, A. 2014: What Scientific Idea is Ready for Retirement? Mouse Models. The Edge, 2014. Link: https://www.edge.org/response-detail/25429

[11] Vogt, L. et al. Authorization of Animal Experiments Is Based on Confidence Rather than Evidence of Scientific Rigor. PLos Biol. 2016 Dec 2;14(12):e2000598. doi: 10.1371/journal.pbio.2000598. eCollection 2016 Dec. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27911892

[12] Knight, A. Systematic reviews of animal experiments demonstrate poor contributions toward human healthcare. Rev Recent Clin Trials. 2008 May;3(2):89-96. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18474018

[13] Konar, D. et al. Lung-On-A-Chip Technologies for Disease Modeling and Drug Development. Biomed Eng Comput Biol. 2016 Apr 20;7(Suppl 1):17-27. doi: 10.4137/BECB.S34252. eCollection 2016. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27127414

[14] Ram, R. Extrapolation of Animal Research Data to Humans:
An Analysis of the Evidence. In: Herrmann, K. and Jayne, K. Animal Experimentation: Working Towards a Paradigm Change. Human-Animal Studies, Volume: 22. Brill. Date: 30 April 2019.DOI:  https://doi.org/10.1163/9789004391192_016 (Chap 15). 

 

[15] Sagers, J, E. et al. Computational repositioning and preclinical validation of mifepristone for human vestibular schwannoma. Sci Rep. 2018 Apr 3;8(1):5437. doi: 10.1038/s41598-018-23609-7. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29615643

”Sperimentazione Animale’’ e ‘’Metodi Alternativi”. In risposta al Dr Giuliano Grignaschi

Recentemente, il Dr Giuliano Grignaschi, Segretario Generale dell’associazione ‘’Research4Life’’, ha rilasciato alcune dichiarazioni tese a replicare ai contenuti indicati dalla Dr.ssa Francesca Pistollato, Biologa e Ricercatrice (EU Commission Joint Research Centre, JRC), in riferimento al tema ‘’sperimentazione animale/metodi alternativi-sostitutivi’’ [1].

Nel video sotto è possibile ascoltare gli argomenti del Dr Grignaschi

Considerando la rilevanza sociale di un tema tanto sensibile quanto complesso e l’importanza fondamentale di offrire all’opinione pubblica una tipologia di informazione quanto più chiara, trasparente, onesta e fondata possibile, risulta utile rappresentare opportune delucidazioni, laddove necessario.

Con questo articolo si risponderà nel merito ad alcune delle considerazioni proposte dal suddetto S.G. di R4L.

Il Dr Grignaschi afferma:

”In particolar modo vorrei partire da una delle affermazioni finali della Dr.ssa Pistollato che sembra suggerire che l’utilizzo del modello animale sia responsabile del ritardo dell’individuazione di terapie per i nostri pazienti e che quindi questo possa essere un danno per i nostri pazienti. Beh, io trovo questa affermazione particolarmente grave, perchè mette veramente in dubbio la buona fede e l’onestà di tutti i ricercatori italiani.”

  1. La Dr.ssa Pistollato nel suo intervento non ha mai detto nulla che possa dare adito ad illazioni circa la buona fede dei ricercatori italiani, lei stessa fa parte della comunità scientifica biomedica e quindi si può desumere conosca bene le dinamiche interne alla sua professione, significando quanto delicato e di cruciale importanza il lavoro svolto dai ricercatori possa essere.
  2. Ad affermare che gli studi animali rappresentino oggi uno dei fattori principali alla base dell’elevatissimo (e costosissimo) tasso di fallimento rilevato nel processo di sviluppo farmacologico non è unicamente la Dr.ssa Pistollato, ma una parte tutt’altro che trascurabile di scienziati affiliati ad alcuni dei più illustri centri di ricerca al mondo, nonchè gli stessi vertici di ricerca dei colossi farmaceutici. Questo riscontro è facilmente verificabile consultando quanto si evince, alla luce di dati inequivocabili, nella letteratura scientifica, cosa che chiunque può fare da sè, anche il Dr Grignaschi se un giorno dovesse averne intenzione.

Qualche esempio tra numerosi altri:

”The US Food and Drug Administration (FDA) [33] and European Innovative Medicines Initiative (IMI) [21] have acknowledged the limitations of animal models as a major bottleneck in the development of efficacious and safe medicines across many therapeutic areas, including asthma. Both the FDA and IMI recognise that current in vivo approaches might not be sophisticated enough to meet fully current complex demands for toxicity and efficacy testing, and that there is a need for new models and approaches to be incorporated into drug development strategies.”

Traduco:

”La statunitense Food and Drug Administration (FDA) [33] e l’europea Innovative Medicines Initiative (IMI) hanno riconosciuto i limiti dei modelli animali come un grande ostacolo verso lo sviluppo di farmaci efficaci e sicuri per diverse aree terapeutiche, incluso l’asma. Sia l’FDA che l’IMI riconoscono che gli attuali approcci in vivo (cioè gli studi condotti su animali, ndr) potrebbero non essere sufficientemente sofisticati nel soddisfare le attuali, complesse richieste per i test di tossicità ed efficacia, e che pertanto risulta necessario incorporare nuovi modelli ed approcci nelle strategie di sviluppo farmacologico.”

(Holmes et al., 2011) [2]

”The development of safe and effective drugs is currently hampered by
the poor predictive power of existing preclinical animal models that
often lead to failure of drug compounds late in their development after they enter human clinical trials.”

Traduco:

”Lo sviluppo di farmaci sicuri ed efficaci è attualmente ostacolato dallo scarso potere predittivo degli esistenti modelli preclinici animali che spesso portano al fallimento dei composti farmacologici nel loro sviluppo finale dopo che questi arrivano agli studi clinici su esseri umani.”

(Huh et al., 2012) [3]

”Current in vitro and animal tests for drug development are failing to emulate the systemic organ complexity of the human body and, therefore, often do not accurately predict drug toxicity, leading to high attrition rates in clinical studies (Paul et al., 2010). The phylogenetic distance between humans and laboratory animals is enormous, this affects the transferability of animal data on the efficacy of neuroprotective drugs. Therefore, many neuroprotective treatments that have shown promise in animals have not been successful when transferred to humans (Dragunow, 2008; Gibbons and Dragunow, 2010).”

Traduco:

”Gli attuali test condotti in vitro e su animali inerentemente allo sviluppo farmacologico falliscono nell’emulare la complessità sistemica degli organi del corpo umano e, pertanto, spesso non prevedono con precisione la tossicità dei farmaci, portando a tassi elevati di fallimento negli studi clinici (Paul et al., 2010). La distanza filogenetica tra essere umani e animali da laboratorio è enorme, questo influenza la trasferibilità dei dati animali sull’efficacia dei farmaci neuroprotettivi. Pertanto, molti trattamenti neuroprotettivi che hanno dimostrato di essere promettenti negli animali non hanno avuto successo quando trasferiti agli esseri umani (Dragunow, 2008; Gibbons and Dragunow, 2010).”

(Materne et al., 2015) [4]

”Drug discovery and development are hampered by high failure rates attributed to the reliance on non-human animal models employed during safety and efficacy testing. A fundamental problem in this inefficient process is that non-human animal models cannot adequately represent human biology. Thus, there is an urgent need for high-content in vitro systems that can better predict drug-induced toxicity.”

Traduco:

”Il processo di scoperta e sviluppo farmacologico è ostacolato dagli alti tassi di fallimento attribuiti al ricorso ai modelli animali non-umani impiegati durante i test di sicurezza ed efficacia. Un problema fondamentale in questo processo inefficiente è che i modelli animali non-umani non possono rappresentare adeguatamente la biologia umana. Quindi, vi è un urgente bisogno di sistemi in vitro ad alto rendimento che possano prevedere meglio la tossicità indotta da farmaco.”

(Mathur et al, 2015) [5]

”Development of safe and effective drugs is currently hampered by the poor predictive power of existing preclinical animal models that often lead to failure of drug compounds late in their development. Given the tremendous cost of drug development and the long timelines involved, major pharmaceutical companies and government funding agencies are now beginning to recognize a crucial need for new technologies that can quickly and reliably predict drug safety and efficacy in humans in preclinical studies.”

Traduco:

”Lo sviluppo di farmaci sicuri ed efficaci è attualmente ostacolato dallo scarso potere predittivo degli esistenti modelli preclinici animali che spesso portano al fallimento dei composti farmacologici nel loro sviluppo finale. Dato l’enorme costo e il considerevole tempo che comporta lo sviluppo dei farmaci, le principali società farmaceutiche e le agenzie di finanziamento governativo stanno iniziando a riconoscere l’esigenza cruciale di nuove tecnologie in grado di prevedere in modo rapido e affidabile negli studi preclinici la sicurezza e l’efficacia dei farmaci negli esseri umani.”

(Dr. Anthony Bahinski, Global Head of Safety Pharmacology at
GlaxoSmithKline, GSK, una delle più importanti aziende farmaceutiche al mondo, 2018) [6]

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Come si può constatare, quanto affermato dalla Dr.ssa Pistollato trova ampio e documentato riscontro.

Il Dr Grignaschi afferma inoltre:

”Se vogliamo continuare a sviluppare terapie con la rapidità che abbiamo osservato in questi anni dobbiamo continuare ad utilizzare il modello animale fintanto che qualcuno non dimostrerà che questi metodi che non prevedono l’utilizzo dell’ animale esistono veramente.”

Ecco cosa ha riferito due anni fa, a tal riguardo, un team internazionale di esperti e ”addetti ai lavori”, tra cui membri affiliati ad enti di rilievo (National Center for Computational Toxicology, US Environmental Protection Agency, U.S.A. ed European Commission, DG Joint Research Centre):

”The average cost of research and development for a successful drug is estimated to be US$2.6 billion [3] and the number of new drugs approved per billion US dollars spent has halved roughly every 9 years since 1950, decreasing around 80-fold in inflation-adjusted terms [4]. More than 90% of compounds entering clinical trials fail to gain regulatory approval, mainly as a result of insufficient efficacy and/or unacceptable toxicity, because of the limited predictive value of preclinical studies [5].”

Traduco:

”Il costo medio associato alla ricerca e allo sviluppo con successo di un farmaco è stimato in 2,6 miliardi di dollari [3] e il numero di nuovi farmaci approvati per miliardo di dollari spesi si è dimezzato all’incirca ogni 9 anni dal 1950, diminuendo di circa 80 volte in termini rivisti di inflazione [4]. Più del 90% dei candidati farmaci che giungono agli studi su esseri umani non riesce ad ottenere l’approvazione normativa, principalmente a causa di insufficiente efficacia e/o inaccettabile tossicità, per via del limitato valore predittivo degli studi preclinici [5] (cioè studi in vitro, principalmente 2D, ed animali, ndr).”

L’attuale modello di ricerca e sviluppo farmacologico viene generalmente riconosciuto come dispendioso ed inefficiente [5-7-8-9], per quali ragioni si è già appurato.

In riferimento allo ”state of art” delle attuali biotecnologie alternative/sostitutive, il Dr Grignaschi sarà felice di scoprire che queste nuove tecnologie human-based non solo esistono realmente (alcune di esse sono già state formalmente validate dagli organi preposti), ma hanno dimostrato di surclassare le scadenti performance dei ”modelli animali”. E’ il caso del test dei pirogeni (studio teso ad evitare reazioni febbrili potenzialmente letali che possono essere indotte da sostanze di origine microbica e non microbica), per indicare un esempio su tutti [10]. Eppure, nonostante il test alternativo/sostitutivo di attivazione monocitaria (MAT) si sia dimostrato più accurato ed affidabile, offrendo risultati maggiormente riproducibili, sia già stato validato e sia presente nella Farmacopea Europea addirittura dal 2010 [11], cioè da quasi 10 anni, attualmente si ricorre ancora all’utilizzo dei test animal-based RPT (Rabbit Pyrogen Test, condotto su conigli) e LAL ( Limulus Amebocyte Lysate, estratto acquoso proveniente dagli amebociti del Limulus polyphemus, animale invertebrato), riconosciuti come limitati e fuorvianti [10], cosa che dovrebbe indurre ad opportune riflessioni anche su quanto contemplato in riferimento al principio delle 3R (Raffinamento, Riduzione e Sostituzione dei test animali) nella direttiva 2010/63/EU che disciplina l’utilizzo di animali per fini scientifici, recepita dall’Italia con il decreto legislativo n. 26 del 4 marzo 2014.

In effetti, enormi passi in avanti sono stati fatti per quanto concerne lo sviluppo di approcci sperimentali alternativi/sostitutivi human-based.

Per citare un altro esempio: rilevazione della tossicità epatica indotta da farmaco.

I modelli animali risultano inadeguati in questo genere di studi, riuscendo a prevedere la tossicità epatica umana (a stento) il 50% circa delle volte [12-13]. Basti pensare al caso della fialuridina (FIAU), un farmaco sperimentale antivirale che causò danno epatico in 7 esseri umani su 15 durante le sperimentazioni cliniche, provocando la morte di 5 di questi [14]. Estensivi test condotti su diverse specie animali, quali roditori, cani e primati non-umani, non riuscirono a segnalare questo tipo di tossicità della FIAU [13-14]. O potremo ricordare ancora la dimostrata incapacità dei primati non-umani, specie Macaca fascicularis (Macaco Cinomolgo), di fungere da valido modello per gli studi di tossicità epatica umana causata dal paracetamolo [15].

Ebbene, la Commissione Europea, tramite uno dei suoi siti, ci fa sapere che negli ultimi 5 anni sono stati ottenuti importanti progressi anche per questa specifica area di studio. La Prof. Catherine Verfaillie (Coordinatrice di uno dei vari progetti di innovazione scientifica finanziati dall’UE e Direttrice del KU Leuven’s Stem Cell Institute) ed il suo team di ricerca sono stati infatti in grado di realizzare un dispositivo biotech chiamato ”fegato su chip” capace di offrire un’accuratezza nelle misurazioni delle concentrazioni tossiche superiore al 90% [16], risultati di gran lunga più apprezzabili rispetto a quelli ottenuti dagli studi animali.

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Negli ultimi anni sono stati sviluppati diversi sistemi all’avanguardia sia in silico [17-18-19-20-21-22] che in vitro [23] che riescono ad ovviare alle acclarate deficienze attribuite ai modelli animali, anche per quanto riguarda la modellazione di malattie complesse come l’Alzheimer [24].

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Senza dubbio è importante che nuove tecnologie da impiegare nella ricerca biomedica e tossicologica vengano sottoposte prima della loro accettazione ad un ”vaglio”, un iter di validazione onde saggiarne rilevanza ed affidabilità. Del resto, stiamo pur sempre parlando di un qualcosa che deve poter offrire, con un certo grado di accettabilità, determinati risultati alla società umana.

Secondo l’OCSE (Organizzazione per la Cooperazione e lo Sviluppo Economico), la validazione è “il processo attraverso il quale l’affidabilità e la rilevanza di un particolare approccio, metodo, processo o valutazione vengono stabiliti per uno scopo definito”. In tale contesto, il termine ”affidabilità” si riferisce alla riproducibilità del test in questione “all’interno e tra i laboratori nel tempo, quando questo test viene eseguito utilizzando lo stesso protocollo”. Il termine ”rilevanza” è inteso a garantire la base scientifica del test e del risultato che deve essere valutato, in modo tale da analizzare “l’effetto di interesse e se questo è significativo ed utile per uno scopo definito” [25].

Giova far presente che molti, se non tutti, degli attuali protocolli sperimentali eseguiti con animali non sono mai stati sottoposti ai rigori ed ai criteri di una medesima convalida scientifica indipendente [26-27-28], ragion per cui, come si rileva in letteratura, ”la razionalità del loro utilizzo non è basata su dati scientifici” [29-30]. Inoltre, l’attuale iter di validazione, così come strutturato, è stato oggetto, da parte degli esperti, di importanti critiche, dato che i risultati del candidato test alternativo/sostitutivo devono essere confrontati con quelli del ”reference test” o ”gold standard”, come vengono definiti gli studi animal-based, di cui, come constatato, affidabilità e rilevanza per la specie umana non risultano del tutto chiari e questo potrebbe fuorviare e rallentare la validazione stessa del test alternativo/sostitutivo in questione [31-32].

Altro dato indicato dal Dr Grignaschi è quello relativo al numero di farmaci studiati all’interno del processo di sviluppo farmacologico:

”se andiamo ad osservare il percorso che porta all’immissione nel commercio di un farmaco, vedremo che su circa 10 mila molecole che vengono proposte arrivano alla fase di test nell’animale da laboratorio 250 di queste […] Qual è il problema? E’ che di queste 250 che arrivano al modello animale, nella fase di sperimentazione nell’uomo, nel volontario sano e poi nei pazienti, ne arrivano soltanto 10. Quindi, di queste 250, all’incirca 240 vengono scartate o perchè mostrano degli effetti tossici che prima non si erano visti in tutte le altre fasi di sperimentazione o perchè non si dimostrano per nulla efficaci. Ora, se noi consideriamo che da 10 mila molecole 250 arrivano al modello animale e soltanto 10 arrivano poi all’uomo, appare immediatamente evidente come il problema risieda nel fatto che noi non siamo ancora tecnicamente capaci di saltare il modello animale e di fare arrivare direttamente da 10 mila a 10 il numero delle molecole da testare nell’uomo. Il problema è che se noi non utilizzassimo il modello animale queste 250 molecole, proposte per essere utilizzate nell’uomo, arriverebbero direttamente all’uomo e direttamente nell’uomo osserveremmo gli effetti tossici. Quindi, credo che da uno schema di questo genere sia evidente a tutti come il punto che ancora dobbiamo risolvere è come fare a sviluppare dei metodi non animali che ci garantiscano di arrivare all’uomo in totale sicurezza, ad oggi ancora, purtroppo, non ne siamo capaci, nemmeno nel campo della tossicologia.”

Prendiamo in considerazione il seguente schema (a cui allude il Dr Grignaschi)

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Come si produce un farmaco?

All’interno del processo di sviluppo farmacologico (drug development), ogni nuovo farmaco, per ottenere il rilascio di un’autorizzazione all’immissione in commercio, deve attraversare un determinato percorso di sperimentazione: fasi precliniche e fasi cliniche. Le fasi precliniche prevedono studi iniziali ”in silico”, poi ”in vitro” su cellule e tessuti, e, successivamente, ”in vivo” sui cosiddetti ”modelli animali”. Negli attuali test preclinici in vivo si sperimenta il candidato farmaco su (almeno) 2 specie di mammiferi, una roditore (quasi sempre topi e ratti) ed una non roditore (cani, ma anche primati non-umani ed altri animali ancora). Sulla base dei risultati rilevati sui modelli animali, ricercatori, aziende produttrici ed enti regolatori valutano se sia il caso di procedere alle sperimentazioni su esseri umani nei trial clinici (fase 0, introdotta da qualche anno, fase 1, 2 e 3). Queste sono le fasi pre-marketing, cioè fasi di sperimentazione farmacologica condotte prima dell’eventuale commercializzazione. Tuttavia, la vera ”prova del 9” di ogni nuovo farmaco resta, ad oggi, la fase 4 (phase IV), ovvero quella della commercializzazione (o post-marketing). Infatti, solo su una vasta porzione di popolazione umana si potrà stabilire con più accuratezza il reale profilo di efficacia e sicurezza del prodotto (questo per via della potenziale variabilità di risposta intra-specie al medesimo farmaco, è comprovato che ci sono variazioni di risposta alla medesima perturbazione a cui vengono sottoposti membri della stessa specie, perfino i gemelli omozigoti possono rispondere differentemente allo stesso farmaco) [33]. Questo è l’iter stabilito e disciplinato da normative e linee guida vigenti in tutti quei paesi al mondo, da oriente ad occidente, che hanno sottoscritto trattati internazionali ed intendono immettere farmaci sul mercato mondiale. Nessun farmaco può essere commercializzato nel mondo senza aver superato il suddetto iter di sviluppo. Tuttavia, come si è già rilevato sopra, oggi è generalmente riconosciuto tra le istituzioni preposte che l’iter di sviluppo sopra descritto risulta essere altamente inefficiente, inaffidabile e decisamente poco produttivo in termini di risultati utili (considerando nondimeno le ingenti risorse investite nei progetti di ricerca). E’ stato stimato infatti che di circa 5.000 – 10.000 nuove entità chimiche (NEC), note anche come nuove entità molecolari (NEM), scoperte in laboratorio, solo 1 riesce ad ottenere l’approvazione per il mercato [34]. Il 95-97% dei farmaci sperimentali che hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci su animali fallisce la traduzione su esseri umani [35-36], principalmente a causa di inefficacia o tossicità, ovvero esiti del tutto divergenti tra animali ed esseri umani [37-38]. Un argomento spesso ripetuto da chi è a favore della ”sperimentazione animale” è che seppure il ”modello animale” abbia i suoi limiti ci permette comunque sia di evitare che molti farmaci potenzialmente tossici giungano alle fasi di sperimentazione umana. Questa affermazione è essenzialmente fallace per un motivo molto semplice: assume a priori che l’animale scarti principalmente candidati farmaci tossici o inefficaci per cercare di spiegare il successivo fallimento farmacologico in fase clinica e giustificare quest’ultimo su una base di ”buona predittività” mai sottoposta, come si è già detto, ad una verifica (convalida) scientifica indipendente. E’ una fallacia logica detta ”petitio principii”, ovvero un ragionamento difettoso nel quale la proposizione che deve essere provata è supposta nelle premesse. Infatti, quello che emerge da rigorosi studi che hanno analizzato l’accuratezza predittiva dei ”modelli animali” è che questi risultano scarsamente predittivi dell’esperienza umana di riferimento [39-40]. Certo, è plausibile ritenere che gli studi animali abbiano contribuito in una qualche misura a scremare composti potenzialmente tossici o inefficaci per gli esseri umani. Tuttavia, quanti composti farmacologici potenzialmente efficaci e sicuri ad uso umano, se non salva vita, sono stati eliminati precocemente dal processo di sviluppo perché i fuorvianti dati animali non giustificavano le successive sperimentazioni su esseri umani? Questa è una lacerante consapevolezza generalmente diffusa tra gli ”addetti ai lavori” [41-42-43]. Del resto, i motivi principali alla base dell’elevatissimo tasso di fallimento rilevato nel processo di sviluppo farmacologico, come si è visto, vengono attribuiti anche alle acclarate differenze tra specie [5]. Quindi, nessuno può affermare con certezza che il numero di molecole studiate in un primo momento in silico ed in vitro e risultate successivamente inefficaci o tossiche su animali si sarebbero dimostrate tali e nella stessa percentuale anche su esseri umani, chiediamoci piuttosto quanti farmaci utili da destinare alle esigenze dei milioni di malati che attendono validi trattamenti terapeutici in tutto il mondo non sono purtroppo ancora disponibili a causa dell’inadeguatezza degli studi animali nel prevedere in maniera adeguata gli esiti umani di riferimento. Altra indicazione non corretta che si può ravvisare nelle considerazioni del Dr Grignaschi è l’attuale mancanza di validi filtri, metodi di prova preclinici, alternativi agli studi animali prima delle sperimentazioni umane. Si è già appurato che così non è, diverse sono le nuove biotecnologie sviluppate capaci di superare le inerenti (ed insuperabili) limitazioni dei modelli animali, anche per quanto riguarda le prime sperimentazioni su volontari sani umani. Ad esempio, grazie alla combinazione di microdosing e spettrometria di massa con acceleratore (AMS, dall’acronimo inglese Accelerator Mass Spectrometry) non solo risulta possibile eseguire i primi studi su volontari umani in maniera più sicura ottenendo importanti dati di farmacocinetica, ma si può anche passare da dosi non terapeutiche ad una terapeutica iniziale. Questi approcci alternativi hanno dimostrato di poter offrire dati più accurati rispetto a quelli ottenuti dagli studi animali [44]. Tecnologie avveniristiche come quelle ”omiche”, microfluidica integrata (Organs-on-Chips), sistemi in silico di ultima generazione, ed altre ancora, rappresentano quello che viene auspicato sempre più all’interno del panorama scientifico biomedico: ”umanizzare il processo di ricerca e sviluppo” per superare l’inadeguatezza degli studi animali [45].

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Altro argomento proposto dal Dr Grignaschi è la ben nota tragedia farmacologica della talidomide, avvenuta negli anni 50-60 del secolo scorso.

”Non dobbiamo mai dimenticarci che quello che siamo oggi è dovuto a quello che ci è successo in passato. Non è sempre stato obbligatorio testare i farmaci, prima di farli arrivare all’uomo, negli animali da laboratorio, questo è diventato obbligatorio negli anni ’60 a seguito di un’immane tragedia che è stata causata da un farmaco immesso sul mercato in Europa, che si chiamava talidomide, il cui utilizzo ha causato diverse centinaia di migliaia di aborti e la nascita di molti bambini focomelici a causa degli effetti che questo farmaco aveva sul feto, effetti che non erano assolutamente stati studiati nel modello animale perchè all’epoca ancora si riteneva che i farmaci non fossero in grado di raggiungere il feto, di superare la placenta e raggiungere il feto. Quindi, non era obbligatorio, non era ritenuto scientificamente importante e non venne fatto. Da quella tragedia in poi divenne obbligatorio in tutto il mondo passare attraverso la sperimentazione animale prima di arrivare all’uomo. In questo momento, evidentemente, eliminare la sperimentazione animale e passare direttamente all’uomo comporterebbe, come abbiamo visto dallo schema precedente, un rischio assolutamente elevatissimo per i nostri pazienti.”

In breve.

La talidomide, farmaco che causò la nascita di diverse migliaia di bambini gravemente malformati, venne ritirata dal commercio tra la fine del 1961 e il 1962.

Non si sa con certezza assoluta se venne sperimentata su animali gravidi PRIMA della commercializzazione. Sembrerebbe di no. Sembrerebbe.

Quello che si sa è che dopo la commercializzazione, verso la seconda metà degli anni ‘50 del secolo scorso, ai primi sospetti sul potenziale teratogeno del farmaco, avuti nei primi anni ‘60, dopo aver rilevato diversi bambini deformi nati da madri che avevano assunto la talidomide, si cercò di osservare su cavie gravide di topo e porcellino d’India se il farmaco poteva essere in grado di causare effetti tossici per la prole. Questo avveniva nell’estate del 1961, PRIMA che il farmaco venisse ritirato dal mercato (cioè qualche mese dopo, verso dicembre 1961). Gli esiti sperimentali ottenuti in laboratorio su topi e porcellini d’India furono negativi, non corroborarono cioè i primi sospetti sulla pericolosità del farmaco [46-47]. Questo, probabilmente, ritardò il ritiro dello stesso.

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L’effetto della talidomide sullo sviluppo degli arti degli embrioni umani (mancato sviluppo – neonati focomelici) fu disastroso e successivamente non si riuscì a riprodurre tale effetto sugli animali. Ovvero, si riuscì, ma dopo lunghi e ripetuti tentativi, a riprodurre la focomelia in alcuni animali utilizzando dosi di farmaco talmente elevate da alterare la fisiologia degli animali da esperimento. Pochi mesi dopo il ritiro della talidomide dal mercato, marzo-aprile del 1962, il Dr G.F. Somers riuscì a ricreare su cavie gravide di coniglio bianco della Nuova Zelanda gli effetti teratogeni osservati su esseri umani, ma somministrando alle cavie animali, per diversi giorni, una dose del farmaco pari a circa 150-300 volte quella sufficiente a causare danni al feto umano [48].

I sostenitori della sperimentazione animale affermano sovente che se si fosse sperimentato maggiormente su animali la tragedia farmacologica causata dalla talidomide sarebbe stata verosimilmente scongiurata, dimenticando di riferire che molte specie animali utilizzate per ricreare gli effetti teratogeni diedero esiti negativi oppure occasionali (cioè raramente) e non riproducibili in diversi altri test [49] e dimenticando di riferire inoltre che le condizioni sperimentali condotte con animali, così come le dosi utilizzate, erano sensibilmente differenti dalle condizioni cliniche delle donne in gravidanza che avevano assunto il farmaco. La talidomide si è in definitiva dimostrata particolarmente teratogena solo per poche specie animali (in particolare conigli ed alcune specie di primati non-umani) [50]. Proprio il caso della talidomide viene citato in letteratura come classico esempio della differente risposta che diverse specie animali possono avere davanti allo stesso agente farmacologico [51-52-53-54]. In effetti, gli studi di teratogenesi condotti su animali vengono considerati come poco (o per nulla) affidabili [55-56-57-58].

Il Prof. George Teeling-Smith concluse che:

”Con la talidomide, per esempio, è solo possibile produrre deformità specifiche in un numero molto limitato di specie animali. In questo caso particolare, è improbabile che i test specifici condotti su animali in gravidanza avrebbero dato l’avviso necessario: la specie giusta probabilmente non sarebbe mai stata utilizzata” [59].

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”I test di tossicologia embrionale fatti su animali non sono affidabili per la previsione negli esseri umani: quando rileviamo che il cortisone è tossico per gli embrioni di tutte le specie testate, eccetto quella umana, cosa dobbiamo fare?” 

(Prof. Horst Spielmann, Tossicologo e Farmacologo di levatura internazionale, Federal Institute for Risk Assessment di Berlino, Germania) [26]

47

Tralasciando le disgressioni che ad un certo punto il Dr Grignashi rappresenta, tra proporzioni di animali macellati per fini alimentari, derattizzazioni, e quelli usati in laboratorio (non è ben chiaro quale sia precisamente l’attinenza scientifica), è interessante rilevare che lo stesso afferma:

”non vogliamo raccontare storie non vere ai pazienti, non li vogliamo illudere […] dicendogli che basta un cambio di paradigma mentale per poter trovare delle soluzioni alla SLA, all’Alzheimer, a tutto questo tipo di patologie…”

Gli unici 5 farmaci autorizzati ad oggi per il trattamento dell’AD sono 4 inibitori dell’acetilcolinesterasi/colinesterasi (ChE-I) e la memantina. A parte questi 5 agenti farmacologici deputati al trattamento sintomatologico, capaci di esercitare benefici clinici estremamente limitati, i 40 anni di ricerca condotti su diversi ”modelli animali”, tra cui cani, primati non-umani [60] ma soprattutto oltre 150 modelli murini geneticamente modificati [61], si sono tradotti in un fallimento del 100% [61-62]. Si consideri che circa 300 candidati farmaci hanno superato i test condotti su topi geneticamente modificati, tutti quanti hanno fallito la successiva traduzione negli studi su esseri umani [63]. Infatti, i modelli animali utilizzati nelle ricerche sull’Alzheimer vengono oggi generalmente considerati come inadeguati [64-65-66].

Le cose non vanno meglio per la SLA.

Si consideri ad esempio il modello animale più utilizzato per diversi anni nelle ricerche sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica: il modello murino SOD1-G93A. Nonostante questo modello animale sia stato considerato quello più indicato per gli studi del caso e nonostante siano state decine le strategie terapeutiche sperimentali testate con successo su questo topo transgenico (cioè geneticamente modificato per ricapitolare in maniera quanto più vicina possibile la condizione patologica umana), oggi viene generalmente riconosciuto che la traduzione farmacologica per il trattamento clinico dei malati affetti da SLA è stata seriamente compromessa dall’utilizzo di modelli animali su cui testare i candidati farmaci [67-68]. Dichiarano gli esperti:

”lo sviluppo di farmaci anti-SLA è stato ostacolato dai modelli animali che non riflettono lo spettro completo dei fenotipi presenti in questo tipo di disordine poligenetico.” [67]

36

Il Dr James Bennett (ALS Worldwide’s Chief Scientific Advisor) ha recentemente dichiarato:

”Potrebbe essere giunto il momento di superare i costosi e problematici modelli animali di malattie umane. La disponibilità di linee cellulari indotte di origine umana sta guidando nuovi approcci di ricerca con grandi promesse. I pazienti dovrebbero cominciare a chiedere prove più convincenti rispetto a quelle di efficacia rilevate su animali, prima di accettare di partecipare in futuro a qualsiasi sperimentazione farmacologica.” [69]

E per finire, ultima affermazione fatta dal Dr Grignaschi che merita di essere verificata:

”la sperimentazione animale nella storia ha portato a grandi scoperte, allo sviluppo di tutti i farmaci di cui disponiamo oggi…”

No. Le cose non stanno proprio così come riferite.

Non pochi dei più importanti progressi medici sono stati ottenuti senza ricorrere al tradizionale approccio sperimentale focalizzato su modelli animali per testare farmaci da destinare a una specifica condizione patologica umana.

Bastino pochi esempi su tutti.

”Molti dei farmaci psicotropi sono stati scoperti per caso quando somministrati per un’ indicazione e rilevati essere invece utili per una condizione completamente diversa. La storia dello sviluppo dei farmaci antidepressivi e quelli antipsicotici sottolinea il fatto che grandi scoperte scientifiche possono evolversi come conseguenza di un’indagine clinica, piuttosto che come deduzioni provenienti dalla ricerca di base animale.” [70]

”Molti dei farmaci associati con un qualche grado di efficacia al trattamento del dolore neuropatico, come gli oppiacei, gli anticonvulsivanti o gli antidepressivi triciclici, sono stati originariamente introdotti nell’applicazione clinica per altre indicazioni terapeutiche, piuttosto che per essere stati sviluppati seguendo il tradizionale processo di sviluppo farmacologico incentrato su animali.” [71]

”Gli inibitori della proteasi per i pazienti affetti da HIV sono stati concepiti con sistemi computazionali e testati con colture tissutali di origine umana e sistemi in silico, bypassando i test animali per via dell’urgenza di disponibilità di trattamenti (farmacologici, ndr).”[72]

Dichiara il Dr Grignaschi:

”Noi non abbiamo nessuna intenzione di prendere in giro i pazienti…”

Affermazione su cui non si può non concordare, non è giusto prendere in giro milioni di persone malate e i loro familiari. Non è giusto prendere in giro nessuno.

Alfredo Lio

21 luglio 2019.

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Caso Macachi. In risposta alle Università degli Studi di Torino e Parma.

‘’Legalità e rispetto reciproco devono essere la base per un confronto sereno, anche se acceso, su questioni tecnicamente complesse e con delicati risvolti etici come la ricerca scientifica basata sulla sperimentazione animale. Stringenti normative prevedono infatti che Istituzioni indipendenti, a livello nazionale e internazionale, composte da personalità qualificate e con competenze diverse, valutino tutti gli aspetti tecnico-scientifici, etici e normativi dei progetti di sperimentazione animale.

Il progetto LIGHTUP – cui si riferisce la petizione pubblicata sul sito change.org – è stato approvato, nei suoi aspetti scientifici ed etici, dallo European Research Council, dai comitati etici e dagli Organismi Preposti al Benessere Animale (OPBA) delle Università di Torino e Parma, e infine dal Ministero della Salute. Tutti questi organismi indipendenti hanno riconosciuto il valore e la validità del progetto e l’impossibilità di perseguirne gli obiettivi di conoscenza e intervento clinico senza una preventiva sperimentazione su animale oltre gli studi (non invasivi) su soggetti umani.

L’uso misurato e controllato della sperimentazione animale, quando questo si configuri come l’unico mezzo possibile per rispondere a domande fondamentali di tipo scientifico o clinico, rappresenta un elemento ancora imprescindibile nella ricerca scientifica, come sancito anche dal recente documento del comitato SHEER dell’Unione Europea.

Per quanto riguarda le recenti notizie diffuse dagli organi di stampa rispetto a presunte interrogazioni a livello Regionale o Nazionale, si rende noto che venerdì 7 giugno u.s., si è tenuto un sopralluogo ispettivo a sorpresa da parte del Ministero della Sanità presso gli stabulari dell’Università di Parma dove si svolgeranno gli esperimenti. Come richiamato nella nota stampa diffusa dall’Università di Parma lo stesso giorno, gli ispettori non hanno riportato nessuna anomalia di rilievo. Nel verbale si legge anzi che i “soggetti non hanno manifestato segni di paura o di stress in presenza di personale estraneo, continuando ad esercitare le loro attività abituali […] non sono presenti stereotipie, né alopecie da stress, né fenomeni di autolesionismo […] o ancora “Le gabbie sono fornite di un’ampia gamma di strumenti di arricchimento ambientale (corde, trapezi, contenitori di cibo di varia forma per stimolare la ricerca di cibo, televisione e musica di sottofondo)”.

Consapevole e sensibile ai risvolti etici che la sperimentazione animale pone, l’Università di Torino è da sempre impegnata nella promozione di iniziative pubbliche volte ad arricchire e stimolare una riflessione pacata e costruttiva su questi temi, che sia rispettosa e dia voce alle diverse sensibilità.

L’Università di Torino ribadisce pertanto la sua solidarietà al collega prof. Marco Tamietto per gli attacchi subiti, che vanno oltre una legittima manifestazione di dissenso, e sono largamente basati su informazioni errate, già precisate dall’Ateneo nella nota stampa del 5 giugno.

A questo proposito, le Università di Torino e di Parma hanno condotto un fact-checking congiunto sul testo della petizione lanciata dalla LAV su change.org e sui relativi comunicati stampa diffusi dalla LAV stessa, che dimostra come il testo della petizione chieda l’adesione sulla base di un’ampia serie di informazioni false.’’

Così riferisce nell’introduzione al ‘’fact-cheking sul testo della petizione LAV’’ l’Università degli studi di Torino in una nota diffusa sul proprio sito in data 14 giugno 2019 [1].

Apprezzando sinceramente la dichiarata disponibilità da parte dell’UNITO ad una pacata discussione su un tema senza dubbio delicato, sensibile e complesso quale è l’utilizzo di animali nella ricerca scientifica, con questo articolo di risposta e di accettazione ad un confronto che costruttivo vuole certamente essere, sebbene a distanza, analizzerò i contenuti riportati in alcuni dei punti indicati nel loro comunicato dai due poli accademici, rappresentando risposte nel merito e cercando di fornire eventuali ed opportune delucidazioni.

Riferiscono le due Università:

  1. ‘’I macachi verranno […] costretti a riconoscere delle immagini.

FALSO

Le procedure di addestramento si svolgono con tecniche comportamentali basate sul rinforzo positivo, ossia ricompense (succo di frutta, noccioline, o cibo di cui vanno ghiotti), che gratificano l’animale e lo motivano a collaborare ai compiti sperimentali.

I movimenti vengono limitati durante i test per consentire il monitoraggio dei parametri di interesse, ma l’animale non viene e non può essere costretto a eseguire il compito.

È noto in letteratura che la routine di addestramento quotidiana, per tempi congrui al livello di attenzione e alla disponibilità di ciascun animale, diviene molto spesso un’attività che i macachi, come molti altri animali in cattività, intraprendono come una forma di arricchimento cognitivo.’’

Risposta:

Quanto dichiarato è la conferma che i macachi utilizzati nel progetto Lightup verranno sottoposti a protocolli di deprivazione di cibo ed acqua onde motivare l’animale ad un approccio collaborativo durante i test del caso. Queste procedure non sono affatto inusuali nella sperimentazione animale [2]. Ridurre quindi razioni di cibo e liquidi come metodo teso a dissuadere la spontanea volontà di un soggetto, significa, di fatto, provare a costringerlo ad eseguire o assecondare determinate indicazioni. Si consideri inoltre che la routine di laboratorio implica significativo stress agli animali stabulati, il che può tradursi anche in serie ripercussioni inerenti alla qualità dei dati ottenuti. Anche questo è noto in letteratura [3-4].

  1. ‘’L’intervento al cervello, molto invasivo e doloroso, si svolgerà in autunno e l’intera sperimentazione durerà 5 anni.

FALSO

L’intervento sarà praticato in una sala operatoria attrezzata, da un neurochirurgico che opera normalmente anche sull’uomo, ed applicando sulla scimmia le stesse procedure e gli stessi standard usati per l’uomo. Verrà applicata l’anestesia generale monitorata da un veterinario con esperienza su primati non umani. Il decorso post-operatorio è identico a quello per i pazienti umani, e prevede trattamenti analgesici e antinfiammatori per limitare al massimo il disagio all’animale […] Il progetto nel suo complesso durerà 5 anni, ma questo non significa che la sperimentazione su ogni animale durerà 5 anni.’’

 

Risposta:

Si confida di poter prendere visione, a tempo debito, del regime (documentato) di trattamenti anestetici ed analgesici adoperati. Nondimeno, ritengo opportuno ricordare che i Primati Non-Umani (PNU) utilizzati in questo genere di ricerche possono accusare significativa sofferenza e stress. Ad esempio, l’uso di dispositivi di contenimento dell’animale utilizzato può provocare a questo stress psicologico, associato a problemi fisici come ernia inguinale e prolasso rettale [5].

  1. ‘’La ricerca su nuove cure per persone ipovedenti ha compiuto passi importanti solo grazie alle sperimentazioni su malati umani consapevoli.

FALSO

Gran parte di quello che conosciamo sull’organizzazione cerebrale delle funzioni visive e su come intervenire a fini terapeutici si deve alla sperimentazione animale. Si pensi ad esempio ai premi Nobel dati nel 1981 a David Hubel e Torsten Wiesel per i loro studi sul sistema visivo di diverse specie animali […] riguardo la insostituibilità dello studio su primati non umani in altri ambiti di ricerca e intervento clinico, senza la ricerca sui macachi oggi non sapremmo dell’esistenza dei neuroni specchio, non avremmo la stimolazione cerebrale profonda per trattare con successo il morbo di Parkinson, o non potremmo utilizzare la neuroprostetica per consentire ai pazienti con lesioni spinali di recuperare la possibilità di movimento.’’

Risposta:

Non poche volte chi sostiene l’utilizzo di animali nella ricerca scientifica attribuisce a questo genere di studi il pieno merito di determinati progressi medici, spesso in maniera impropria. E’ il caso, ad esempio, della stimolazione cerebrale profonda come trattamento della malattia di Parkinson. In realtà, l’effetto terapeutico della stimolazione cerebrale profonda è stato originariamente rilevato a seguito di osservazioni dirette su esseri umani, autopsie, prove chirurgiche ed errori, avanzamenti in ingegneria ed informatica, e non può essere riconosciuto in maniera categorica ed esclusiva agli studi animali [6]. Tali osservazioni focalizzate su esseri umani, da cui derivano le indagini e quegli spunti scientifici alla base dello sviluppo della DBS (Deep Brain Stimulation), hanno preceduto di numerosi anni quelle rilevate su primati non-umani. Il danno da lesione spinale poi è proprio una di quelle aree di ricerca dove l’inadeguatezza dei modelli animali risulta decisamente chiara. Infatti, review della letteratura suggeriscono che il ricorso a modelli animali ha semmai ostacolato il progresso verso valide terapie cliniche da destinare al trattamento del danno da lesione spinale, più che favorirlo [7-8]. Altresì, il potenziale delle metodologie human-based viene spesso sottovalutato, se non screditato, in favore degli studi condotti su PNU. Questi approcci incentrati sullo studio diretto della biologia e della fisiologia umana possono offrire dati comparabili, se non superiori, a quelli ottenuti dalle ricerche su PNU [9], bypassando il problema (di non poco conto) relativo alle acclarate e documentate differenze inter-specie.

  1. ‘’Non c’è da stupirsi, visto che i test sugli animali falliscono, ufficialmente, in oltre il 95 % dei casi*.

*NCATS (US NIH). About the National Center for Advancing Translational Sciences.

FALSO

Il link non rimanda a nessuna pubblicazione specifica ma al sito istituzionale del Centro che fa parte del National Institute of Health, (USA).

Abbiamo informato il Centro, e sotto è riportato un estratto della risposta che abbiamo ricevuto:

«our content is often misconstrued to the benefit of another organization’s own objectives. If you follow the link to our site, we don’t have any content that alludes to the claim posted in the change.org webpage. […] It is unfortunate that we are being cited in this way».

 (I nostri contenuti sono spesso fraintesi a beneficio degli obiettivi di altre organizzazioni. Se si segue il link al nostro sito, non abbiamo alcun contenuto che alluda alle affermazioni riportate nella pagina web di change.org. Dispiace essere citati in questo modo).’’

Risposta:

Riporto direttamente (e testualmente) dal sito in questione:

 

‘’A novel drug can take 10 to 15 years and more than $2 billion to develop, and failure rates occur in about 95 percent of human studies.’’ [10]

 

‘’Lo sviluppo di un nuovo farmaco richiede dai 10 ai 15 anni e costa oltre 2 miliardi di dollari statunitensi, e i tassi di fallimento negli studi umani si attestano sul 95% circa.’’

 

13

 

Come certamente i due prestigiosi atenei italiani sapranno, prima dei trial clinici (cioè delle prove sperimentali su esseri umani) si effettuano gli studi preclinici in vivo (cioè su modelli animali) che a loro volta seguono agli studi in silico ed in vitro. Gli studi condotti nelle fasi precliniche su animali sono lo step ritenuto dalle attuali normative, e quindi dagli enti regolatori, ‘’fondamentale’’ affinchè un candidato farmaco possa ottenere l’autorizzazione ad avanzare nelle fasi successive di sperimentazione su esseri umani [11]. Sono certo che negli ambienti delle suddette Università sarà ben noto anche questo. Nondimeno, ritengo opportuno segnalare quanto esaustivamente precisato a tal riguardo dall’ente in questione (US NCATS – US NIH):

 

‘’During human clinical trials, approximately 90 percent of candidate drugs fail because they are unsafe (~30 percent1) or ineffective (~60 percent2). Even when pre-clinical cell and animal studies seem promising, problems occur because drugs tested with these models often do not have the same response in humans.’’

 

‘’Durante gli studi umani, approssimativamente il 90% dei candidati farmaci fallisce in quanto non si dimostra sicuro (circa il 30%) o efficace (circa il 60%). Anche quando gli studi prelinici cellulari (in vitro, ndr) e animali sembrano promettenti, si verificano problemi perché i farmaci testati con questi modelli spesso non hanno la stessa risposta rilevata su esseri umani’’ [12]

 

14

 

Come interpretano queste affermazioni gli autori del suddetto comunicato appartenenti alle Università di Torino e Parma? Verrebbe da chiedersi cosa abbiano riferito precisamente all’US NCATS per ottenere la risposta riportata.

A sostegno di quanto dichiarato (in maniera oltremodo inequivocabile) dall’ente statunitense si indica opportunamente quanto riferito in letteratura [13]. Confidando di aver fatto cosa gradita.

5. ”Proprio perché gli animali non possono firmare il “consenso informato”, spetta agli organi competenti valutare il rapporto tra costi/benefici in relazioni ad una chiara analisi dei rischi presentata dai proponenti.

Di fatto, il proponente si mette nelle condizioni più restrittive e sfavorevoli per l’approvazione del progetto, richiedendo agli organi competenti di valutare se i benefici attesi dalla sperimentazione giustifichino esiti potenzialmente importanti in termini di danno all’animale, seppur con bassa probabilità.”

Risposta:

Per quanto riguarda il rapporto costi(danni subiti dagli animali)/benefici da valutare di volta in volta nei vari progetti di ricerca che contemplano l’utilizzo di animali vivi a (presunto) beneficio della specie umana, rimando a quanto è emerso chiaramente da una recente review [14]. Quasi 40 anni di studi animali approvati. Livello di danno agli animali rilevato nelle procedure analizzate classificato in molti casi come ”grave”. Meno del 7% degli studi si è rivelato come ”giustificabile” in termini di rapporto costi/benefici.

Notevole.

In attesa di risposta.

Cordialità.

12

Alfredo Lio

 

Bibliografia:

[1] 14 giugno 2019 – Le Università di Torino e Parma sulla petizione “Salviamo i macachi di Torino!”. UNITO. Link: https://www.unito.it/avvisi/14-giugno-2019-le-universita-di-torino-e-parma-sulla-petizione-salviamo-i-macachi-di-torino

[2] Toth, L, A. and Gardiner, T, W. Food and water restriction protocols: physiological and behavioral considerations. Contemp Top Lab Anim Sci. 2000 Nov;39(6):9-17. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11487246

[3] Balcombe, J, P. et al. Laboratory routines cause animal stress. Contemp Top Lab Anim Sci. 2004 Nov;43(6):42-51. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15669134

[4] Bailey, J. Does the stress of laboratory life and experimentation on animals adversely affect research data? A critical review.  2018 Nov;46(5):291-305. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30488713

[5] Bailey, J. Monkey-based research on human disease: the implications of genetic differences. Altern Lab Anim. 2014 Nov;42(5):287-317. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25413291

[6] Greek, R. and Hansen, L, A. The Development of Deep Brain Stimulation for Movement Disorders. J Clinic Res Bioeth 2012, 3:137. doi: 10.4172/2155-9627.1000137. Link: http://www.omicsonline.org/the-development-of-deep-brain-stimulation-for-movement-disorders-2155-9627.1000137.pdf

[7] Spinal cord injury research hampered by animal models, says new study. EurekAlert. AAAS, 28 Apr 2008. Link: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2008-04/pcfr-sci042808.php

[8] Akhtar, A, Z. et al. Animal models in spinal cord injury: a review. Rev Neurosci. 2008;19(1):47-60. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18561820

[9] Bailey, J. and Taylor, K. Non-human primates in neuroscience research: The case against its scientific necessity. Altern Lab Anim. 2016 Mar;44(1):43-69. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27031602

[10] NCATS (US NIH). About the National Center for Advancing Translational Sciences. Link: https://ncats.nih.gov/about

[11] Mak, I, W. et al. Lost in translation: animal models and clinical trials in cancer treatment. Am J Transl Res. 2014 Jan 15;6(2):114-8. eCollection 2014. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24489990

[12] US NCATS (US NIH). Tissue Chip for Drug Screening, Fall 2016. Link: https://ncats.nih.gov/files/Tissue-Chip-factsheet.pdf

[13] Hartung, T. Look back in anger – what clinical studies tell us about preclinical work. ALTEX. 2013;30(3):275-91. doi: 10.14573/altex.2013.3.275. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23861075

[14] Pound, P. and Nicol, C, J. Retrospective harm benefit analysis of pre-clinical animal research for six treatment interventions. PLoS One. 2018 Mar 28;13(3):e0193758. doi: 10.1371/journal.pone.0193758. eCollection 2018. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29590200